J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Iturria
Psikologia eta Brain Research Center Saila, British Columbiako Unibertsitatea, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Laburpena
Hainbat magnitude desberdinen sariak eta zalantzak izateak aukeratutako bi aurrealdeko lobuluak eta dopamina mesocorticolimbic (DA) sistemak bitartekari gisa proposatu dira. Arratoietan, DAko jardueraren manipulazio sistemikoa edo prefrontal medialaren cortex (PFC) inaktibazioa eten egiten dute erabakiak hartzeko arriskuak eta onurak. Hala ere, ez dago argi PFC DAren transmisioa prozesu horietan nola laguntzen duen. Arazo hau aztertu genuen: D1 eta D2 errezeptoreen manipulazio farmakologikoen ondorioak aztertuz gero, PFC medialean (prelimbic) PFC txikitan, zehatz eta handi, probabilitateko sarien artean aukeratuz. Arratoiak probabilitate-deskontu zeregin batean trebatu ziren, non palanka batek 100% probabilitatearekin pellet bat entregatu baitzuen, eta bestea lau pellet-ek banatzen zituen, baina sariak jasotzeko probabilitatea proben blokeetan (100, 50, 25, 12.5%) jaitsi zen. D1 blokeoa (SCH23390) PFC medialean maiztasun handiagoa / arriskutsua hobetu da. Aitzitik, D2 blokeatzea (eticloprida) probabilitate-deskontua eta arrisku handiagoa aukeratu zuen. SKF1 agenteen D81297-ek hazkunde txiki eta ez esanguratsu bat eragin du, palanka handiak edo arriskutsuak baino lehen. Hala ere, D2 errezeptoreen estimulazioa (quinpirolea) erabakiak hartzeko benetako narriadura eragin zuen, deskontatutako kurba eta desbideratze-aukera berdinketa aukera arriskutsu batetik edo bestera bideratuz gero, gutxi gorabehera abantailatsua zenean. Aurkikuntza hauek PFC D1 eta D2 errezeptoreek ekarpen bereizgarriak, osagarri, arrisku / sarien judizioei ekar ditzaketeela uste dute. D1 / D2 hartzailearen jardueraren artean oreka egokia finkatuz, DA judizio horiek zehatzagoak izan daitezke, egungo egoera onuragarriaren ustiapena sustatuz edo baldintzak aldatzen direnean errentagarriagoak aztertzea.
Sarrera
Dopamina mesokortikolimbikoaren (DA) sistemaren aberrazioak zenbait gaixotasun psikiatrikorekin lotutako erabakiak hartzerakoan defizit sakonekin lotu dira. Horien artean daude eskizofrenia duten pertsonak (Hutton et al., 2002), Parkinson gaixotasuna (Pagonabarraga et al., 2007) eta mendekotasun estimulatzailea (Rogers et al., 1999). Erabakiak hartzeko animalien ereduek agerian utzi dute DA transmisioaren manipulazioak sari txikiak, errazak lortzeko eta sari handiak, baina kostu handiagoak dituzten aukerak alda ditzaketela. D1 edo D2 hartzaileen blokeo sistemikoak denbora gehiago itxaroteko edo gogorrago lan egiteko lehentasuna murrizten du sari handiagoa lortzeko, aldiz, DA transmisioa handitzeak efektu diferentzialak eragiten ditu ahaleginean edo atzerapenean oinarritutako erabakiak hartzean, hobekuntza handituz edo gutxituz kostu handiagoa (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Era berean, arratoiak aukera txikiak, ziurrak eta handiak, baina arriskutsuak izanik, probabilitate-deskontu zereginetan on arriskutsuak aukeratzen dituztenean, D1 edo D2 antagonisten sistema administratiboak aukera handiagoak eta arriskutsuak hautemateko aukera ematen du. (San Onge eta Floresco, 2009). Aitzitik, D1 edo D2en agonistek aukera ematen dute aukera arriskutsu handietarantz. Hala ere, garuneko eskualde ugari arrisku / sari judizioetan inplikatuta egon direnez (adibidez, aurrealdeko lobuluak, estruktura ventrala, amigdala) (Floresco et al., 2008b), DA eragin dezaketen terminaleko eskualdeek prozesu horietan eragina izan dezakete. .
DAk aurrealdeko kortexaren (PFC) eskualde desberdinek bitartekatzen dituzten hainbat funtzio kognitibo modulatzen dituzte, hala nola jokabidearen malgutasuna, lan memoria, eta arreta prozesuak (Williams eta Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama eta Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), sarritan "alderantzizko U" formako kurba batean, non DA jarduera gutxi edo gehiegi exekutatzen diren zenbait funtzio exekutiboak. Hala eta guztiz ere, PFC DA transmisioaren ekarpena ikerketa gutxi izan da kostu / prestazioen erabakiak hartzeko modu desberdinetara. Aurreko Cinguluko jarduera murriztea ahaleginetan oinarritutako erabakiak aldatzen dira (Schweimer et al., 2005; Schweimer eta Hauber, 2006), baina blokeatzea edo PFC D1 medialaren errezeptoreen estimulazioa gutxitzen da sarrerak atzeratuagoak izateko (Loos et al., 2010). ). Nabarmentzekoa, ez da PFC DAren errezeptore desberdinen ekarpena ikertzen duten ikerketarik ez.
Azken lanek lehenetsitako deskontua bitartekotza bitartekaritza eskualde kritiko moduan identifikatu dute, baina, dirudienez, ez da portaera horri lagundu (St. Onge eta Floresco, 2010). PFC medialaren desaktibazioa handitu egin da lehentasun handiagoa lortzeko probabilitate handiko sariak lortzeko, horiek lortzeko saioan zehar murriztu ziren aukerak baina aukera murriztua saio batean zehar saria probabilitateak handitu ziren. Azterketa honen emaitzak ondorioztatu dugu PFC mediala ordainsari probabilitateak aldatzeari buruzko informazioa integratzeko balio duela erabaki eraginkorragoak errazten dituzten balioen irudikapenak eguneratzeko. DA mezocortical DA beste ezagutza modu batzuetan (Floresco eta Magyar, 2006) funtzio kritikoa kontuan hartuta, azterlan honek D1 / D2 hartzaile prefrontalaren jardueraren ekarpena ikertu du arriskuan oinarritutako deskontuaren zeregina erabiliz erabakiak hartzeko oinarri hartuta.
Materialak eta metodoak
Animaliak.
Long-Evans arratoi arrak (Charles River Laboratories) portaeraren entrenamendua hastean 275-300 g pisatzen zituzten esperimentuan erabili ziren. Iristean, arratoiei aste 1 eman zitzaien kolonian klimatizatzeko eta elikagaiak doako elikaduraren pisuaren% 85-90era mugatu ziren portaera entrenatu aurretik aste osoz. Arratoiei ad libitum sarbidea eman zitzaien esperimentuak iraun zuen bitartean. Elikadura arratoien etxeko kaioletan gertatu zen egun esperimentalaren amaieran, eta gorputzaren pisuak egunero kontrolatzen ziren elikagaien murrizketan eta mantentze-lanetan edo esperimentuan gainerakoan pisu-hazkundea bermatzeko. Proba guztiak Kanadako Animalien Zaintzarako Kontseiluarekin eta British Columbia Unibertsitateko Animalien Zaintzarako Batzordearekin bat etorri ziren.
Aparatu.
Jokabidearen probak 12 operant ganberetan (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) burutu ziren soinu arintzeko kutxetan, bakoitza fan batekin hornituta, aireztapena emateko eta kanpoko zarata ezkutatzeko. Ganbera bakoitzak bi palanka erretraktilaz hornitu zituen, elikagaien errezeptaketa zentralaren alde bakoitzean kokatutakoa. Bertan elikagaien indargabetzea (45 mg; Bio-Serv) banatu zen pellet-banatzaile baten bidez. Ganbara 100 mA etxearen argi bakar baten bidez argiztatuta zegoen, palanken kontrako hormaren goiko aldean kokatua. Ganbera bakoitzaren alboetan lau infragorrien fotobeamak muntatu ziren. Lokomotora jarduera saio batean zehar gertatu ziren fotobore jauzien kopuruaren arabera indexatu zen. Informazio esperimental guztiek interfaze baten bidez konektatutako IBMko ordenagailu pertsonal batek erregistratu zituen.
Palanka presioko prestakuntza.
Gure hasierako prestakuntza-protokoloak San Onge eta Floresco (2009 )ekin berdinak ziren, Cardinal et al. (2000). Ganbera lehenbiziko esposizioaren aurreko egunean, arratoiak UM25 azukre sariak jaso zituzten beren etxeko kaiolan. Prestakuntzaren lehen egunean, 2 – 3 piletan elikagaien kopan entregatu ziren eta animalia zulotik gelan sartu aurretik palet birrindua entregatu zuten. Lehenik eta behin, ratioak 1 erlazio finkoaren arabera antolatu ziren 60en 30 min-en prentsan irizpide batekin, lehenik eta behin palanka batentzat, eta gero beste palanka errepikatzen da (subjektuen artean ezkerrera / eskuinera orekatua). Arratoiak zeregin osoa bertsio sinplifikatu batean egin ziren. 90 saiakera saio hauetan hasi ziren palanka itzalita eta kamera eragileak iluntasunean. 40 s guztietan, saiakuntza bat hasi zen etxearen argiaren argiztapenarekin eta bi palanka bat sartu zen ganbera. Arratoiak 10en barruan palanka erantzuten ez badu, palanka atzera bota zen, ganbera ilundu egin zen, eta epaiketa hutsik egin zen. Arratoiak 10en barruan erantzun badu, palanka itzalita eta pellet bakarra 50% probabilitatearekin entregatu zen. Prozedura hau zeregin osoko probabilitatearen izaera ezagutzera eman zen. Saiakuntza pare bakoitzean, ezker edo eskuineko palanka behin aurkeztu zen, eta entsegu bikotearen ordena ausazkoa izan zen. Arratoiak N5 – 6 d-rako trebatu ziren 80 irizpidearekin edo arrakasta handiagoa duten saiakuntzak (hau da, ≤10 ezikusia).
Balizko deskontua egiteko lana.
Ikasketa hauetan erabilitako lehen ataza lehenago deskribatu da (Floresco eta Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge eta Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), eta Cardinal eta Howes-ek (2005) deskribatutakoaren arabera aldatu zen jatorriz (irudia. 1). Laburbilduz, arratoiak 72 entseguez osatutako eguneroko saioak jaso dituzte, 4 probetan 18 bloketan banatuta. Saio osoa 48 min izan da, eta animaliak 6 – 7 trebatu ziren astean. Saio bat iluntasunean hasi zen bi eskutok atzera egin zituzten (inter-estatua). Saiakuntza bat 40 s hasi zen etxe argiaren argiztapenarekin, eta, ondoren, 3 s, palanka bat edo bi txertatzea ganbera (proba bakar baten formatua irudian ikus daiteke). 1). Palanka batek palanka handi / arriskutsua izendatu zuen, eta bestea palanka txiki / zehatza, hau da, entrenamendu osoan koherentea mantendu zen (ezkerrera / eskuinera orekatua). Arratoiak ez du erantzuten palanka aurkezpenean 10 s barruan palanka bat sakatuz gero, ganbera bitartez egoerara itzuliko da hurrengo proba arte (ezeztapena). Palanka bat aukeratu zenean, bi eskuak atzera egin zuten. Palanka txiki / jakin batzuen aukeraketa beti pellet batekin 100% probabilitatea da; palanka handi / arriskutsuaren aukeraketa 4 pellet-ek aukeratu zuen, baina probabilitate zehatz batekin. Janaria entregatu zenean, etxeko argia beste 4-entzat mantendu zen, erantzun bat egin ostean, eta ondoren gelara itzuli zen berriro. Hainbat pellet 0.5 s banatu ziren. 4 blokeak 8 aukeratutako derrigorrezko saiakuntzetan zeuden; bertan palanka bakarra aurkeztu zen (palanka bakoitzeko 4 entseguak, binaka ausaz), animaliak sari bakoitzak handiagoa edo txikiagoa izatearen probabilitate erlatiboa ikasteko baimena emanez. Ondoren 10 aukeraketa librea probak egin ziren, non bi palanka aurkeztu ziren eta animaliak palanka txikia / zehatza edo handia edo arriskutsua aukeratu zuen. Paleta handi / arriskutsua sakatuz gero 4 pelletak lortzeko probabilitatea hainbat blokeetan aldatu zen: hasieran 100% zen, ondoren 50%, 25% eta 12.5%, hurrenez hurren, bloke bakoitzerako. Proba bakoitzean sari handia jasotzeko probabilitatea probabilitate banaketa multzo batetik hartua zen. Probabilitate horien bidez, palanka handi / arriskutsuaren aukeraketa abantailatsua izango litzateke lehen bi blokeetan, eta azken blokean desabantaila izango da, berriz, arratoiak elikagaien pellet kopuru baliokidea lortu lezake,% s aldi bakoitzean 25% blokean erantzun ondoren. Hori dela eta, azken zeregin horren azken hiru blokeetan, sarien aukera handienaren hautapena epe jakin batean "arrisku" bat suposatzen du epaiketa jakin batean. Aukeraketa eta lokomotora jarduera orokorrak egiteko saiakerak (fotobeam jauziak) ere grabatu ziren. Zereginak zereginari buruz entrenatu ziren, talde gisa (1) aukeratu zuten lehen proba blokean (100% probabilitatea) gutxienez 80% entsegu arrakastatsuen% pean, eta (2) oinarrizko oinarrizko mailak frogatu zituzten. Aukeraketa, Winstanley et al. deskribatutako antzeko prozedura baten bidez ebaluatua. (2005) eta St. Onge eta Floresco (2009). Labur esanda, hiru saio jarraian egindako datuak ANOVA errepikatzen diren neurrien bidez aztertu dira, barneko bi faktoreekin (eguna eta proba blokea). Blokearen efektua p < 0.05 mailan esanguratsua bazen, baina eguna edo egun × saiakuntza-blokearen interakzioaren efektu nagusirik ez bazegoen (p > 0.1 mailan), animaliek aukera-jokabidearen oinarrizko maila egonkorrak lortu zituztela epaitu zen.
Kopuru 1.
Zereginen diseinua. Kostu / prestazioen gertakariek, palanka (A) edo aukerako epaiketa bakar baten (B) formatuaren erantzuna, probabilistaren deskontu zereginean.
Saritu magnitudearen diskriminazio zeregina.
Aurretik egin dugun moduan (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper eta Floresco, 2011), a priori zehaztu dugu tratamendu jakin batek zehazki deskribatzen duen zereginen deskontu zereginaren palanka handian arriskutsua gutxituko balitz, animalia multzoak Prestakuntza eta saria magnitude diskriminazio zeregin batean probatu beharko litzateke efektu hau bi palankekin lotutako sari-magnitudeen arteko bereizketa eragin zedin ala ez erabakitzeko. Esperimentu horietan, arratoiak erretraktil palanka sakatu zituzten probabilitate-deskontuen zereginetan, eta ondoren diskriminazio zereginari buruzko trebakuntza egin zuten. Hemen, arratoiak pellet bat entregatu zuten palanka bat eta lau granulek entregatu zuten beste bat aukeratu zuten. Sari txikiak eta handiak erantzun bakar baten ondoren entregatu ziren 100% probabilitatearekin. Saio bat lau entsegu bloketan zegoen, 2-ek aukeratutako derrigorrez osatutako bloke bakoitza, ondoren 10 aukera librearekin.
Kirurgia.
Arratoiak kirurgia egin zuten, 3 egun jarraian aukeratutako eredu egonkorrak erakutsi ondoren. Egonkortasun irizpidea lortu ondoren, arratoiak janaria ad libitum eman zioten eta geroago, estereotaxikoko kirurgia jasan zuten. Arratoiak anestesiatu zituzten 2 mg / kg ketamina klorhidratoarekin eta 100 mg / kg xilazina, eta ondoren 7 alderantzizko neurri altzairu herdoilgaitzezko eskuzko kannulekin ezarri ziren medial PFC-ren eskualde prelimbikoan (buru laua; anteroposterior; + 23; 3.4 mm bregmatik; eta dorsoventral, −0.7 dura denboratik mm. Hogeita hamar zabaleradun kanoi amaierarekin batera sartzen dira, infusioak egin arte. Arratoiak gutxienez 2.8 d eman zituzten kirurgia berreskuratzeko probak egin aurretik. Berreskuratze-garaian, animaliak 7 min gutxienez maneiatzen zituzten egunero, eta janaria jaten zen libreko elikadura-pisuaren% 10. Gorputzaren pisuak etengabe kontrolatu ziren egunero berreskuratze aldian pisu galera egonkorra ziurtatzeko.
Mikroinfusio protokoloa.
Kirurgiagatik berreskuratu ondoren, arratoiak, ondoren, 5 d eta gutxienez 3 d proban probabilitate deskontan edo sari banaketa diskriminazioko zereginetan birziklatu zituzten eta aukeren jokaera maila egonkorrak bistaratzen zituzten. 2 d mikroinfusio lehen proba egunaren aurretik, obdurators kendu eta mock infusio prozedura administratzen zen. Altzairu herdoilgaitzezko injektoreak XNUMX minerako gida kannuletan jarri ziren, baina ez zen infusiorik egin. Prozedura honek arratoiak ohitu ziren infusioen errutina estresa murrizteko ondorengo proba egunetan. Deskontu egonkorra erakutsi ostean, taldea mikroinfusio lehen proba egunean jaso zuen.
Barruko gaiaren diseinuan esperimentu guztietan erabili da. Ondorengo sendagaiak erabili ziren: D1 antagonista R - (+) - SCH23390 hidrocloruro (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2 antagonistaren eticloprida klorhidratoa (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D1 errezeptore agonistak. SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience), eta D2eko agonistaren quinpirolea (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Droga guztiak 0.9% gatz fisiologikoan disolbatu zituzten, disolbatutako arte soinatu eta argitik babestuta. Aukeratutako dosiak oso ondo dokumentatuta daude, bai gure taldeak bai beste batzuek, intracerebralean emandako portaera aktiboak izan daitezen (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama eta Robbins, 2004; Floresco eta Magyar, 2006; Floresco et al., 2006: Haluk eta Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
D1 eta D2 antagonistek, agonistak eta gatz-tratamenduak infusioak modu bilateralean administratu zituzten medial PFC-aren bidez PE-ren hoditeriarekin eta 30-eko zabalguneko kanoi batekin konektatu zen, 0.8 mm-tik gidaren amaieran irten ziren 0.5 μl / 75. s. Injekzio kannulak leku berean utzi ziren 1 min osagarriak, difusioa ahalbidetzeko. Arratoi bakoitzak bere etxeko kaiola mantendu zuen 10 mineko beste aldi bat jokabidearen probak baino lehen.
Lau arratoi talde bereizi ziren lau konposatu bakoitzaren ondorioak probatzeko (D1 antagonista, D2 antagonista, D1 agonista, D2 agonista). Tratamenduen ordena (gazia, dosi txikia, dosi handia) orekatu zen tratamendu talde jakin bateko arratoien artean. Lehen infusio probaren egunaren ondoren, arratoiek oinarrizko entrenamendu eguna jaso zuten (infusiorik gabe). Egungo arratoi palanka handi / arriskutsua aukeratzerakoan, infusioaren aurreko oinarritik% 15> aldatzen bada, arratoiak entrenamendu egun osagarria jaso du bigarren infusio probaren aurretik. Hurrengo egunean, arratoiek bigarren infusio orekatua jaso zuten, ondoren beste oinarrizko egun bat eta, azkenean, azken infusioa.
Histologia.
Portaera azterketa guztiak bukatu ondoren, arratoiak karbono dioxidoaren ganbera batean hil ziren. Brains kendu eta 4% formalin soluzio batean finkatu ziren. Garunek 50 μm-ko sekzioetan izoztuak eta xerratan zituzten, kretsulozko morearekin muntatu aurretik. Paxinos eta Watson-eko (1998) atlas neuroanatomikoko erreferentziarekin egiaztatu dira kokapenak. PFC medialean onargarriak diren infusioak kokatzea 2 irudiko eskuineko paneletan aurkezten dira.
Kopuru 2.
Histologia. Arratoien arratoien garuneko koronaren atal eskematikoak erakusten dira, arratoien PFC medialaren infekzioen kokapen onargarrien barrutian.
Datuen analisia.
Menpeko interes neurri nagusia palanka handira / arriskutsura bideratutako aukeren ehunekoa izan zen aukera askeko saiakuntza bloke bakoitzerako, saiakuntza hutsak kontuan hartuta. Bloke bakoitzerako, palanka handiaren / arriskutsuaren aukera kopurua entsegu arrakastatsuen kopuruarekin zatituz kalkulatu da. Medikamentu talde bakoitzerako aukeratutako datuak bi norabideko gaiaren barneko ANOVA erabiliz aztertu ziren, tratamendua (gatz-dosia, dosi txikia, dosi handia) eta saiakuntza blokea (100, 50, 25,% 12.5) subjektuaren faktore gisa. Aukeratutako datuen blokearen eragin nagusia esanguratsua izan zen deskontu esperimentu guztietan (p <0.05), eta adierazi zuten arratoiek palanka handiaren / arriskutsuaren aukera deskontatu zutela sari handiaren probabilitatea lau blokeetan aldatu zenean. Efektu hau ez da gehiago aipatuko. Erantzun latentziak, lokomozio jarduera (fotobeam hausturak) eta entsegu hutsen kopurua analisi bakarreko ANOVAekin aztertu ziren.
Aurreko atalaHurrengo atala
Emaitzak
Lau animalia talde esperimentu desberdinetan trebatu ziren eta lau droga talde bati esleitu zitzaien. 16en lehenengo bi taldeak, D1 eta D2 antagonisten esperimentuetarako izendatutakoak, 28 d batez bestekoa eskatzen zuten prestakuntza hautagarria egonkorreko errendimendua lortu baino lehen eta mikroinfusioaren kontrako probak jaso zituzten. D14 eta D14en agonistentzako 1 eta 2 arratoien bigarren taldeak 34 d batez bestekoa behar zuten prestakuntza aukeratu egonkorrak lortzeko. Erantzun latentzia, lokomotor eta saiakuntza egunetan lortutako lau taldeetan egindako saioen hutsuneak 1 taulan aurkezten dira.
Table 1.
Lokomozioa, saiakera-hutsik, eta erantzunaren latentzia datuak gatz-edo droga-infusioei jarraituz lortutako PFC medialean
D1 eta D2 hartzaileen antagonismoa eta probabilitate deskontua
D1 blokeoa
Hasieran, 16 arratoi entrenatu zitzaien esperimentu honetarako. Animalia bat ebakuntza egin zenean hil zen eta beste hiruren datuak ezabatu egin ziren kokapen okerrak zirela eta, ondorioz, azken n = 12. Aukeratutako datuen analisiak agerian utzi du SCH1 D23390 antagonistaren PFC barruko infusioak tratamenduaren efektu nagusia nabarmena izan zela. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) baina ez da tratamendua × bloke interakzioa (F (6,66) = 0.92, ns). SCH23390 dosi altuak (1 μg) nabarmen murriztu zuen azken hiru blokeetako palanka handiaren / arriskutsuaren lehentasuna (p <0.05; 3A. Irudia), dosi baxuak (0.1 μg) aukeraren portaeran aldaketa fidagarririk izan ez zuen bitartean. D1 blokeoak ez du eraginik izan erantzunen latentzietan (F (2,22) = 0.18, ns), entseguaren hutsuneetan (F (2,22) = 0.54, ns) edo lokomotorean (F (2,22) = 1.66, ns ).
Kopuru 3.
DA hartzailearen manipulazioen efektuak PFC medialean deskontu probabilistikoan. Aukera libreko probetan palanka handiaren / arriskutsuaren ehunekoaren aukeraren arabera adierazten dira datuak probabilitate blokearen arabera (x ardatza). Sinboloek batez bestekoa + SEM adierazten dute. Izar grisek efektu nagusi esanguratsua adierazten dute (gazia eta dosi handia, p <0.05). Izar beltzek tratamendu baldintzen arteko alde nabarmena adierazten dute (p <0.05) probabilitate bloke efektu nagusi jakin batean. A, D1.0 antagonistaren SCH1 23390 μg dosiaren infusioak beherapen probabilistikoa azkartu zuten, aukera arriskutsua murriztuz. B, aitzitik, D1.0 antagonistaren eticlopridaren 2 μg dosiaren infusioek deskontua atzeratu zuten eta aukera arriskutsua areagotu zuten. C, D1 agonistak SKF81297-k aukera arriskutsuaren hazkunde arina eta esanguratsua eragin zuen. D, D10 quinpirole agonistaren 2 μg dosiaren infusioak deskontua bertan behera utzi zuen, hasierako blokean aukera arriskutsua gutxituz eta azken blokean aukera handituz.
D2 blokeoa
Hasieran, 16 arratoi entrenatu zitzaien esperimentu honetarako. Animalia bat ebakuntza egitean hil zen eta beste hiru pertsonen datuak ezabatu egin ziren kokapen okerrak zirela eta, ondorioz, azken n = 12. Aukeratutako datuen analisiak ere tratamenduaren efektu nagusia nabarmendu zuen (F (2,22) = 3.76, p <0.05) baina ez da tratamendua × blokearen interakzioa (F (6,66) = 0.84, ns). Hala eta guztiz ere, D1 hartzailearen blokeoaren efektuekin alderatuta, eticlopridaren dosi altuak (1 μg) nabarmen handitu zuen bloke guztietako palanka handiak / arriskutsuak (p <0.05; 3B irudia), dosi txikiarekin (0.1 μg) ) aukeren hazkunde arina, baina ez esanguratsua sortuz. Eticlopridak ez zuen eraginik izan erantzunen latentzietan (F (2,22) = 0.63, ns), saiakuntza-omisioetan (F (2,22) = 1.45, ns) edo lokomotorean (F (2,22) = 0.99, ns) . Beraz, P1 medialean D2 edo D1 errezeptoreen blokeoak kualitatiboki kontrako efektuak izan zituen deskontu probabilistikoan. D2 hartzailearen jarduera murrizteak sari handiagoak eta zalantzazkoen deskontuak handitu zituen, DXNUMX hartzailearen antagonismoak deskontua murriztu zuen, itxuraz murriztu eta aukera arriskutsuen hazkunde gisa islatuta, hurrenez hurren.
D1 eta D2 hartzailearen estimulazioa eta probabilitate deskontua
D1 estimulazioa
Hasieran, 14 arratoiak esperimentu honetarako trebatu ziren. Animalia bat hil egin zen kirurgia zehar eta arratoi bateko datuak baztertu egin ziren, oinarrizko aukeren datuak 2 SD-ak ziren taldearen gainerakoaren azpitik, eta n = 12 azkenean. SKF1 agonistaren D81297 PFC median sartu ostean, arratoiak D1 antagonistek eragindakoaren kontrako efektua erakutsi zuten, palanka handi / arriskutsuagatik nahiago izan zen hazkundea neurrizina handituz. txikiagoa, 0.1 μg dosia. Joera hau izan arren, hautatutako datuen analisiak ez du tratamenduaren efektu esanguratsua erakutsi (F (2,22) = 2.05, ns) edo tratamendu × bloke elkarrekintza (F (6,66) = 0.10, ns; 3C irudia), nahiz eta zuzen dosi baxuko eta gatz tratamenduaren baldintzen arteko konparazioa esangura estatistikoaren aldeko joera erakutsi zuen (p = 0.086). D1 agonistak ere ez du eraginik erantzunen latentzietan (F (2,22) = 0.67, ns), proba-omisioak (F (2,22) = 0.06, ns) edo lokomotorako (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 estimulazioa
Berriro ere 14 arratoi trebatu ziren esperimentu honetarako. Arratoi baten datuak baztertu egin dira, bere oinarrizko aukerako datuek ez baitzuten deskontu nabarmenik egin entrenamenduetako 34 d-ren ondoren, eta beste arratoi bati dagozkion datuak ezabatu egin ziren zehaztasunik gabeko kokapenagatik, azken n = 12 emaitza izan baitzuten talde honetan. D2 quinpirole agonistarekin egindako tratamenduak eragin berezia eragin zuen DA hartzailearen antagonistak edo D1 agonistak eragindakoarekin alderatuta. Aukeratutako datuen analisiak ez du agerian tratamenduaren eragin nagusi esanguratsurik izan (F (2,22) = 0.05, ns), baina tratamendu × bloke interakzio nabarmena egon da (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett-en p <0.05). Efektu nagusi sinpleen analisiek erakutsi zutenez, quinpirolaren dosi baxuak (1 μg) aukeran eraginik izan ez zuen bitartean, dosi altuak (10 μg) beherapen kurbaren "berdintze" nabarmena sortu zuen. Zehazki, dosi honek nabarmen (p <0.05) palanka handiaren / arriskutsuaren aukera murriztu zuen hasierako% 100eko blokean, baina azken blokean (% 12.5) gatz-infusioekiko arrisku-aukera nabarmen handitu zuen (3D irudia). Gainera, gatz-infusioaren edo 1.0 μg quinpirol dosiaren infusioak egin ondoren, arratoiek aukera handia / arriskutsua deskontu nabarmena erakutsi zuten, sari handiagoa lortzeko probabilitatea saio batean murriztu baitzen (p <0.005). Aitzitik, aukera honen aukeraketa proportzioa ez zen nabarmen aldatu lau blokeetan zehar 10 μg quinpirolarekin (p> 0.25) tratamendua egin ondoren. Quinpirolak ez zuen inolako eraginik izan saiakuntzaren hutsuneetan (F (2,22) = 0.84, ns) edo lokomotorean (F (2,22) = 1.72, ns), nahiz eta dosi altuak aukera-latentziak nabarmen handitu zituen lau blokeetan (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 eta Dunnett-ena, p <0.05; 1. taula).
Irabazi-egonaldia / galdutako aldaketa azterketa
D1 edo D2 hartzaileen agonista edo antagonista selektiboen infusioak PFC medialean eragin desberdinak eragin zituzten erabakiak hartzerakoan. Tratamendu hauek aukerako ereduetan eta deskontuan eragindako aldaketek nola eragin zuten jakiteko, aukeraren datuen analisi osagarria egin genuen. Zehazki, aukeraketa-azterketa egin dugu portaera-aldaketak sari handiagoa lortu ondoren (irabazi-egonaldia errendimendua) edo feedback negatiboko sentikortasunaren aldaketak direla eta portaera-aldaketak sari handiagoak (irabazi-egonaldia errendimendua) lortu ondorengo aldaketak direla eta. emanaldia) (Bari et al., 2009; Stopper eta Floresco, 2011). Zereginean zehar animaliek egindako aukerak aurreko aukera askeko proba bakoitzaren emaitzaren arabera aztertu ziren (saria edo ez saria) eta proportzio gisa adierazi ziren. Irabazitako egonaldien proben proportzioa arratoiak palanka handia / arriskutsua aukeratu zuen aurreko proban aukera arriskutsua aukeratu eta sari handia (garaipena) lortu ondoren zenbat aldiz kalkulatu zen, askatasun osoko aukeraren arabera zatituta. arratoiak sari handiena lortu zuen probetan. Aldiz, galdu-errendimenduen errendimendua aurreko probako aukera arriskutsua aukeratu ondoren arratoi aukera palanka txiki / jakin batera aldatu zenetik kalkulatu zen eta ez zuten saririk izan (galera bat), aukera askeko proben guztizkoarekin zatituta. galera eragiten du.
Zereginaren probabilitatearen izaeragatik, lau esperimentuetan zehar gutxienez 4 – 5 kasuetan animalia indibidual batek ez zuen palanka handi / arriskutsua hautatu (eta beraz, ezin izan du "egon" edo "aldatu" irabazi ondoren edo galera) edo ez zuten sari handirik lortu probabilitate-bloke jakin batean (bereziki, azken bi blokeak). Horrela, kasu hauetako batean, ratioak kalkulatzeko erabilitako ekuazioan izendatzailea zero izango litzateke gutxienez blokeetako batentzat, eta horrek eragotzi zigun datu horien blokeo blokeoaren analisia egitea. Hori gainditzeko, lau blokeetan egindako entsegu guztietarako azterketa egin zen, lehenago egin dugun bezala (Stopper eta Floresco, 2011). Irabazi-egonaldiaren errendimenduaren aldaketak sari handiak eta arriskutsuak lortzea eraginaren indize orokor gisa erabili ziren ondorengo aukeren jokabidearekin; aldiz, galdutako errendimenduaren aldaketak feedback negatiboaren indizea balio izan zuen proba amaieran. saioan.
Lau konposatuetako bakoitzak aukeraren portaeran eragin desberdinak eragin zituela kontuan hartuta, bereziki interesatu zitzaigun konposatu bakoitzaren ondorioak gatz-tratamenduarekin alderatuz. Analisi hau egiteko, sendagai bakoitzaren dosi eraginkorrenekin eta dagozkien ibilgailuen injekzioekin tratamenduaren ondoren lortutako datuak erabili ditugu (SKF81297rako, 0.1 μg dosi txikiagoarekin tratamenduaren ondoren lortutako datuak erabili ditugu). Irabazi-egonaldia eta galdu-txanda proben analisiak lau motako elkarreragin esanguratsua erakutsi du entsegu motako (irabazi-egonaldia vs galdu-aldaketa) × tratamendua (gazia vs droga) × hartzailea (D1 vs D2) × droga mota (antagonista vs agonista) ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; 4. irudia, 2. taula). Aukeraketa orokorraren portaeraren azterketarekin ikusi zen bezala, lau norabideko elkarreragin hau droga bakoitzak eragin desberdin bat eragin zuen irabazi-egonaldi / galdu-aldaketa joeretan. Irabazi-egonaldiaren errendimenduari dagokionez, kontrol baldintzetan, arratoiek joera handia izan zuten (% 80 eta 90 artean) palanka arriskutsua hautatzeko aurreko proban palanka hau hautatu eta saria jaso ondoren, lehen ikusi dugun moduan (Stopper eta Floresco , 2011). Aldiz, animaliek "galera" baten ondoren palanka txiki / jakin batera joateko joera zuten, kontrol baldintzetan entsegu horien% –25-30eko palanka handia / arriskutsua aukeratu ondoren.
Kopuru 4.
PFC DA hartzaileen manipulazioaren ondorioak irabazi-egonaldia (taberna zuriak) eta galdutako aldaketarako (taberna zuriak) joera. Helburu argitasun eta konparatiboetarako, hemen agertzen dira datuak droga-salin tratamenduetan lortutako ratioak arteko diferentzia puntu baten arabera (balore positiboek erlazio handiagoa adierazten dute, balio negatiboek droga-tratamenduaren ondorengo tratamenduaren ondorengo jaitsiera). Balio hauek lortu ziren analisi orokorrean erabiltzen diren datu gordinak 2 taulan aurkezten dira. Irabazi-egonaldirako ratioak arratoien aukeraketa handienekoa / arriskutsua aukeratzen duten entsegu proportzioaren arabera, aurreko epaiketan sari handiagoa jaso zuten. Galdu-aldaketaren ratioak arratoien eskuineko palanka txikien aukeraketa jarraituz ez da arratoiak aukeratutako palanka txiki / zehatzetara aldatu. Izarrak 0.05 mailan gatzunetik desberdintasun esanguratsua adierazten du. ns, not significant.
Table 2.
Garai-egonaldia / galdutako aldaketak ratioak probabilitate-deskontuaren zereginak egiten ditu, gatz-infusioa eta D1 eta D2 antagonisten edo agonisten dosi altuena edo eraginkorrena.
Lau norabideko elkarreraginaren efektu nagusi sinpleak agerian utzi du SCH1 D23390 antagonistak ez duela irabazi-egonaldiaren errendimenduan eraginik izan, baina galdu-aldaketa joerak nabarmen handitu ditu (Dunnett-en, p <0.05), tratamendu horiek eragindako aukera arriskutsuaren beherakada iradokiz neurri batean iritzi negatiboarekiko sentsibilitate handiagoari egotz dakioke (hau da, saria ez betetzea). Aitzitik, eticlopridarekin D2 blokeatzeak (1 μg) nabarmen handitu zuen "irabazi" baten ondoren (p <0.05) aukera arriskutsua aukeratzeko probabilitatea, galera-aldaketarako joeren beherakada esanguratsua eragiten zuen bitartean. Beraz, D2 blokeoak eragindako aukera arriskutsuaren gehikuntza ondorengo aukeran sari handia lortzearen eragin hobea dela ematen du.
SKF1 D81297 agonistak (0.1 μg) irabazi-egonaldiaren errendimendua nabarmen handitu zuen gatzarekin alderatuta (p <0.05), baina SCH23390-ren aurkako efektua ere izan zuen, palanka handiaren / arriskutsuaren galeraren ondoren aldatzeko joera murriztuz (p <0.05) . Aitzitik, quinpirolak (10 μg) D1 agonistaren aurkako efektua izan zuen irabazi-egonaldietako joeretan, "irabazi" baten ondoren palanka handia / arriskutsua aukeratzeko probabilitatea nabarmen gutxituz (p <0.05), hartzekodun sentikortasuna murriztuz. sari handiagoak, baina zalantzazkoak. Tratamendu honek ez zuen eragin nabarmenik galdu-egonaldi ratioetan. Aurkikuntza hauek adierazten dute D1 vs D2 hartzailearen modulazioak aukeraren errendimenduan aldaketa diferentzialak eragiten dituela, sari handiagoa edo feedback negatiboko sentsibilitatea lortzearen eraginaren aldaketa desberdinak direla dirudi.
Saritu magnitudearen diskriminazioa
D1 errezeptoreen blokeatzea edo D2 errezeptoreen estimulazioa, deskontu zereginaren zenbait proba-bloketan ordainsari handiagoa eta zalantzazkoa izan da. Efektu horiek magnitude ezberdinen sariak bereizketan eragindako etenaldi orokorraren ondorioz egiaztatzeko ala ez, beste esperimentu bat egin genuen, non bi arratoi talde desberdin zeregin errazagoan trebatu ziren. Arratoiak bi edo lau piletan entregatu zituzten bi palanka aukeratu zituzten, biak 100% probabilitatearekin. 11 darrerako 15 arratoi entrenatu zitzaizkion zeregin horri SCH23390 (1 μg) edo quinpirolaren (10 μg) eta gatz-likidoaren dosi handiko kontrapisuak jaso aurretik. Animalia bateko datuak kendu egin dira, kokapen oker baten ondorioz, 6en n azkenean SCH23390 taldean eta 8 quinpirole taldean utziz.
D1 blokeoa
Gatz-infusioen ondoren, arratoiek sari handiagoarekiko alborapen oso gogorra erakutsi zuten, aukera hau hautatuz saiakuntzen ia% 100ean (5A irudia). SCH23390 infusioen ondoren (1 μg), ez zen lehentasunezko aldaketarik lau pellet aukeraren aldean (F (1,5) = 1.72, ns). Aukeratzearen aldean, erantzun latentzien hazkunde txikia ikusi genuen D1 blokeatzearen ondoren (gazia = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Lokomozio jarduera (F (1,5) = 4.86, ns) eta saiakuntza hutsak (F (1,5) = 1.0, ns) ez ziren SCH23390-ek eraginik izan. Beraz, nahiz eta SCH23390 dosi honen infusioak sari aukera handiagoaren aukera murriztu probabilitate deskontu zereginean, efektu hau ez dirudi sari handiagoen balio subjektiboaren murrizketa orokorrari egotz dakiokeenik.
Kopuru 5.
DA hartzailearen modulazioa PFC medialean sarien magnitudearen diskriminazioan. Arratoiak lau edo bat pellet sariren bat eman zuten bi palanka aukeratzeko trebatu ziren, 100% probabilitatearekin prentsa bakar baten ondoren. D1 blokeatzea (SCH23390, 1 μg) ez zuen lau pellete sari handiagoarentzako eraginik izan aukeratutako entseguetan, gatz-tratamenduaren aurrean. B, D2 errezeptoreen estimulazioa (quinpirolea, 10 μg) ere ez zen aldatu sari handiaren hobespenagatik.
D2 hartzailearen estimulazioa
Aukerako antzeko profil bat ikusi zen quinpirolaren dosi altua (10 μg) PFC medialean jasotzen zuten arratoietan. Berriro ere, arratoiek lau gerrikoen aukera hautatu zuten gatz-infusioen ondoren aukera askeko saiakuntza ia guztietan. Lehentasun hori ez zen aldatu D2 hartzaileen estimulazioarekin (F (1,6) = 0.53, ns; 5B irudia). Quinpirolak ere ez zuen eragin nabarmenik latentzietan, lokomozioan edo huts egitean (F balio guztiak <1.76, ns). Kontuan izan antzeko tratamenduek sari handienaren aukera murriztu zutela deskontu probabilistikoaren lehen zereginean,% 100eko probabilitate blokean (3B irudia). Desberdintasun horren azalpen posiblea da, sariaren magnitude diskriminazioan trebatu diren arratoiek ez bezala, deskontu zereginean trebatu direnek ikasi dutela aukera handiaren / arriskutsuaren erabilgarritasun erlatiboa saio batean gutxitzen dela. Horrela, sari handien aukeraren balio erlatiboaren irudikapena zeregin sinpleagoan trebatutako arratoiek baino labilagoa izatea espero da eta, beraz, etenak izateko. Kolektiboki, esperimentu honen emaitzek erakusten dute D1 errezeptoreen blokeoak eta D2 hartzaileen estimulazioak sari probabilitatiko txikien, jakin batzuen eta handien arteko aukerak nabarmen aldatzen badituzte ere, ez dirudi efektu horiek ez direla diskriminatzeko gaitasunean funtsezkoak diren urritasunen eraginez. sari handien eta txikien artean.
Eztabaida
Hemen D1 eta D2 errezeptoreen PFC medialean eragin kritikoa eragin dezakegu probabilitateen eta zenbait sarien artean. Gainera, hartzaile horietako bakoitzaren jarduera murriztailea edo handitzea aukera aldaketak desberdina da eta batzuetan kontrakoa izatean, erabakiak hartzeko prozesu horien modulaketa kontrol kontrolatua eta aldi berean osagarria dela dioen bakoitza.
D1 / D2 hartzailearen blokeatzaren ondorioak
Jakin badakigu, hau da, D1 edo D2 hartzailearen blokeoa PFC medialean eragindako aurkako ondorioak eragin ditzaketen lehen erakustaldia. Mota honetako aurreko ikerketak agerian utzi dute D1-ek, baina ez D2, antagonismoak, arreta edo lan-memoria bezalako funtzioak desegiteko (Williams eta Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al., 1998; Granon et al., 2000) edo biak. hartzaileek modu kooperatiboan jarduten dute, set-shifting edo alborapena portaera errazteko baldintzapeko zigorrek (Ragozzino, 2002; Floresco eta Magyar, 2006). Gure aurkikuntzak SCH23390ek eta eticlopridek aukeren aurkako efektuak eragin zituzten, erabakiak hartzeko normala D1 eta D2 hartzailearen jardueraren oreka kritikoaren mende dagoela adierazten du eta balantze hau aldatzeak zenbait aldaketa desorekagarri sor ditzake.
PFC D1 blokeatzea aukera handiagoa / arriskutsua hobetu egin da dosi-menpeko moduan, nabarmenena azken hiru probabilitateko blokeetan. SCH23390-ek probabilitate-deskontua areagotu zuen, konposatu honen ondorioak sistemikoki administratzen direnean (St. Onge eta Floresco, 2009). Interesgarria da, DA gaixotasunen transmisioa tirozinaren agortzearen bidez murriztuz gero, Cambridge Gambling Task-en (McLean et al., 2004) kalitatezko kontserbadoreagoa eta kalitate txarreko erabakiak sortzen ditu. Gure emaitzak iradokitzen dute efektu horiek neurri batean bitartekaritza izan daiteke aurrez aurreko D1 aktibazioa. Aukeraketa aukeren azterketek agerian utzi dute aukera arriskutsua hobetzeko murriztutako joera hori aukera txikia edo zehatza hautatzeko arriskutsua ez den aukera baten ondorioz aukeratutako joera handiago batekin lotuta zegoela, eta erabakiak gero eta handiagoa izan litekeen ondorioak igo egin direla esan du. feedback negatiboarekiko sentsibilitatea. Ildo beretik, D1 errezeptoreen blokeoa aurreimbikoko edo aurreko cingulukoan gutxitzen da hobekuntzak atzeratzen badira (Loos et al., 2010) edo ahalegin kostu handiagoarekin lotuta daude (Schweimer eta Hauber, 2006). Kolektiboki, aurkikuntza hauek PFC D1 seinaleztapenek eragin handia dute kostuen / onurarako ebaluazioetan, eta horrek onura handiagoekin lotutako kostuak gainditzeko gaitasuna errazten du epe luzeko irabaziak maximizatzeko ahalegina.
Aitzitik, PFC D2-en hartzaileek blokeatutako aukera handiagoa / arriskutsua hobetu dute, aukerako alborapenaren aldaketa motelduz. Nabarmentzekoa da, efektu hori antzeko zereginen baldintzetan PFC eragin duen antzekoa da (St. Onge eta Floresco, 2010). Hala ere, ez dugu uste hau "arriskutsua" den portaeraren igoera orokor bat dela. Aurretik, gure aurreko aurkikuntzak ondorioztatu dugu PFC mediala funtsezko zeregina duela sarien probabilitateen aldaketen jarraipenean, portaera horren arabera egokitzeko. Egungo emaitzek hedatzen dute, D2 errezeptoreek funtsezko ekarpena egiten dutela erabakiak hartzeko alderdi honen PFC erregulazioan. Aukera arriskutsuen gehikuntza itxuragatik, aurreko epaiketan sari handiak hautatzeko aukera handiagoa hautatzeko joera areagotu zen. Horrela, saiakuntza anitzetan saririk handiagoa lortzeko probabilitateari buruzko informazioa integratu beharrean, D2 blokeatuak saria handiagoa jasotzea eragin handiagoa eta berehala eragin du ondorengo aukeraren norabidean. Hau gizakietan egindako azken azterketarekin bat datoz, D2en antagonismoak sarien probabilitate handiagoekin eta PFC ventromedialarekin zerikusia duten aldaketak (Jocham et al., 2011) lotutako aukeren aukera handitu egin du. Kolektiboki, aurkikuntza hauek erakusten dute PFC D1 eta D2 errezeptoreek erabakiak hartzen laguntzeko ekarpen desberdinak eta oraindik osagarri direla. D1 hartzailearen jarduera sari handiagoak, ziurrak edo garestiagoak aukeratzen laguntzen du; D2 errezeptoreek berehalako eragina arintzen dute, aukerako alborapenek baino gehiagoko sari probabilistak handiagoak eragiten baitituzte, sari hauek lortzeko portaera egokitzeko gaitasuna erraztuz. aldaketak.
D1 / D2 hartzailearen estimulazioaren ondorioak
SKF1 hartzailearen D81297 agonistaren barneko PFC infusioak, beste ezagutza mota (arreta, lan memoria) eragin desberdina izan duten dosi-barrutien barruan, ez zuten aukerarik arriskutsuena aldatu, nahiz eta tratamendu horiek lehentasun handiagoa izan handiagoa izan palanka arriskutsua, batez ere dosi baxuekin. Efektu null horren interpretazioa kontu handiz aztertu behar da, dosi / erantzun ez monotoniko efektuak iradokitzen baitute SKF81297ek beste funtzio kognitibo batzuetarako baino txikiagoa den dosi-sorta eraginkorra izan dezakeela. Gainera, 0.1 μg dosiak aukeren ereduak nabarmen aldatu zituen, irabazi-egonaldia errendimendua areagotuz eta galtzeak galtzearen joera murriztuz gero. Bertan, arratoiak palanka handiagoa / arriskutsua aukeratzeko aukera izan zuten, bai sari gisa, bai sarien omisioak jarraituz. Hala eta guztiz ere, SKF81297-en dosi handiagoak hautaketa aldatu ez duela esan nahi du PFC D1 errezeptoreen estimulazio supranormala ez dela arriskuak eta onurak jasotzen dituzten erabakiak hartzeko. Aitzitik, antzeko tratamenduak atzerapen handiagoen aukeraketa murrizten dituzte (Loos et al., 2010), kostu / onura erabakiak hartzeko hainbat motatako farmakologikoki desbideratu daitezkeen laguntza eskainiz.
D2eko agregatzaile quinpirolak benetako "narriadura" eragin zuen erabakiak hartzeko, eta deskontu kurba nabarmenki berdintzen du, arratoiak ez baitira ordainsari probabilitateen aldaketetan bereizten. Lau pellet aukera aukeraketa 100% blokean murriztu zen (abantaila gehien izan zuenean), baina 12.5% blokean handitu zen (gutxienez abantailatsua denean). D2 estimulazioa jarraituz, aukera handien / arriskutsuen proportzio orokorra ez zen aldatu gatz-prozesuari dagokionez (∼73%), baina animaliak erabat aldatu ziren probabilitate horien aldaketekiko. Horrela, gehiegizko D2 hartzailearen aktibazioa modu sakonean oztopatu du hautaketa egokitzeko gaitasunarekin, eta itxuraz arratoiak bloketan zeharkako estrategia errazagoa erabiltzea eragin du blokean palanka handien / arriskutsuaren alborapena. Aurkikuntza hau, eticloprida ondorioak batera, iradokitzen du D2-en (baizik eta D1) hartzailearen tonu maila erlatiboa PFC medialean erabakiak hartzeko alderdi honetan eragin kritikoa izan duela, eta jarduera hau gero eta handiagoa edo txikiagoa dela, errendimendua oztopatuko du.
Quinpirolak sortutako aukeren eredu desadostasuna antzekotasun nabarmena dauka elikagaien motibazioa murriztuz, epe luzeko elikadura libreari esker (St. Onge eta Floresco, 2009). Aurkikuntza osagarri hauek izugarrizko tentazioa da erlazionatutako fenomenoak izan daitezkeela. Izan ere, PFC DA medialeko isuri aldaketak proposatu dira janari sari orokor bat edo pizgarri motibazio seinalea islatzeko (Ahn eta Phillips, 1999; Winstanley et al., 2006). Beraz, denboran zehar lortutako sari kopuruaren aldaketek PFC mesocortical mailen meskortikako dagokion aldaketen seinaleztapena egin dezakete, D2 errezeptoreetako ekintzen bidez, denboran lortutako sari aldaketak detektatzeko eta aldaketak errazteko erabil daitezke. Aukeratutako alborapena. Ondorioz, D2 errezeptoreen uholdeak seinale dinamiko hau eten dezake, eta horrek, azkenean, aukera estatiko gehiago izan ditzake.
PFC D1 eta D2 errezeptoreen banakako ekarpenak, arriskuan oinarritutako erabakiak hartzeko
D1 edo D2 errezeptoreen blokeoa aukeren aurkako efektu kontrajarriak eragin beharko luketen galdetzen da, DA endogenoak bi hartzaile aktibatzen baititu. Errezeptore horiek PFC-ren sare neuronalaren eragina modu diferentzialean eragiten duten teoria garaikidea gai honi buruzko informazioa eman dezake (Durstewitz et al., 2000; Seamans eta Yang, 2004). D1 hartzaileek sarrera ahulen eragina murrizteko proposatu dira, sareko jarduerak egonkortzeko, beraz, errepresentazio bakar bat PFC irteera nagusi izango da. Alderantziz, D2 jardueraren eragin inhibitzaileak gutxitzen ditu, PFC neuralen multzoak hainbat estimulu / irudikapen prozesatu ahal izateko aukera ematen du, irudikapenetan aldaketak baimentzen dituzten egoera ahulagoetan kokatuz..
Hemen erabilitako probabilitate-deskontuaren zeregin desberdinetan, puntu batzuetan animaliak (probabilitate-bloke baten barruan) edo aldatu (blokeen bidez) haien / erreferentziazko aukera arruntaren balio erlatiboaren aldaketa egin behar dute. Horrela, hemen deskribatutako D1 / D2 antagonismoaren aurkako efektuak hartzaileen ekarpen diferentzialak islatzen ditu zereginaren fase desberdinetan. D1 jarduera bloke jakin baten barruan aukera arriskutsuaren epe luzerako balioa erlatiboki irudikatzea egonkortu dezake, aukeraketa alborapena mantenduz nahiz aukeraketa arriskutsuak huts egiten duenean ("begiari saria mantenduz") saritzen duenean. Hartzaile horiek blokeatzea animaliak sentikorrak izango lirateke, hutsuneak saritzeko (hau da, galtzeko joera handituz) eta aukera arriskutsua murriztuko litzateke. Alderantziz, aukera handiak / arriskutsuak bloketan zehar saritzen gutxiago izaten baititu, D2 errezeptoreek (agian neurona-populazio desberdinetan) balioen irudikapenetan aldaketak erraztu ditzakete. Horregatik, haien jarduera murriztea irudikapen horien eguneratzea eten egingo litzateke, eta aukeren alborapenen aldaketak. Eredu honek, gainera, partzialki kontuan hartu D1 eta D2 errezeptoreen jardueraren gehikuntzaren ondorioak, espero luke aukera iraunkorragoa edo arriskutsuena hautatzeko edo "hiperflexible" egoera bultzatuko lukeen ondorioak, hurrenez hurren. Beraz, gure aurkikuntzak iradokitzen du PFC DA tonuak ekarpen kritiko eta konplexua egiten duela arrisku / saritzeko judizioei. D1 / D2 hartzailearen jardueraren arteko oreka egokia finkatuz, DA mesocortical-ek kostu / onura erabakiak neurri eta ziurgabetasun desberdinen artean finkatzen lagun dezake, egungo egoera onuragarrien ustiapena sustatuz edo baldintzak aldatzen direnean aztertzea.
Oin-oharrak
Lan hau, Kanadako Osasun Ikerketarako Institutuak (MOP 89861) diru-laguntza jaso zuen, SBFSBF-k, Michael Smith Fundazioa da Osasun Ikerketarako Senior Scholar eta JRSO da Natur Zientziei eta Ingeniaritza Kanadako Ikerketa Kontseiluko beka. Osasun Ikerketarako Smith Fundazioa.
Zuzendaritza Stan B. Floresco doktoreari zuzendu beharko zaio, Unibertsitateko Psikologia eta Garuneko Ikerketa Zentroko (British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4). [posta elektroniko bidez babestua]
Copyright © 2011 egileek 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Erreferentziak
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminergikoa korrelazio mediatiko prefrontal cortex eta arratoi nukleoa accumbens korrelazioan. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Abstract / FREE Testu osoa
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Puntuak M,
5. L berdea
(2009) Dopaminak arratoien ahaleginetan oinarritutako erabakiak hartzeak modulatzen ditu. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Martxoaren AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Noradrenalina, dopamina eta serotoninaren kapturatze-efektuak bereizteko zereginen errendimendua gelditzeko arratoietan. Psikofarmakologia 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Cardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Nukleoaren lesioen ondorioek arreta eskaini dezakete, zenbait sari txikien artean eta arratoietan saririk ez duten sarien artean. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Cardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) D-amfetaminaren, klordiazepoxidoaren, alfa-flixentixolaren eta jokabidearen manipulazioaren ondorioak arratoien seinaleztapenen eta atzeratuen indargabetze aukeratzeko. Psikofarmakologia 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Ikusmenaren arreta eta lan memoriaren dopaminergi modulazioa rodentores prefrontal cortex-ean. Neuropsikofarmakologia 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Kuzeak MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Errendimenduaren karakterizazio farmakologikoa aldi berean hautatzen den elikagaien prentsa / elikatze prozeduran: dopamina, antinaziko kolinomimetikoa, lasaigarriak eta estimulatzaileen ondorioak. Psikofarmakologia 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. T Sharp,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Serotonina eta dopamina sistemen parte hartze diferentziala atzerapenen edo ahalegintzaren inguruko kostu-onura erabakietan. Psikofarmakologia 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Lan memoriako eredu neurokomputazionalak. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Funtzio exekutiboen dopamina modulazio mezokortikoa: laneko memoriaz haratago. Psikofarmakologia 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Anfetaminaren errepikatutako esposizioaren ondorioz sortutako kostu / prestazioen erabaki desberdinen perturbazioak. Psikofarmakologia 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Dopamina anitzeko hartzaile azpimultzoak arratoiaren aurrealdeko medialean erregulatzen dituzte. Neuropsikofarmakologia 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) ahaleginaren araberako erregulazio dopaminergikoa eta glutamaterikoa egitea. Neuropsikofarmakologia 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Kostuen eta prestazioaren erabakiak hartzeko modu desberdinak eskaintzen dituzten zirkuitu cortico-limbiko-estriatikoak. Cogn Affect Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Oinarrizko ekarpena amigdalaren basolateralak erabakiak hartzeko modu desberdinetara. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Abstract / FREE Testu osoa
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) D1 hartzailearen dopaminergi-eragileen infusioa areagotu eta okerragoa den errendimendu erritmoan arratoi prefrontal cortex sartu. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Abstract / FREE Testu osoa
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Dopralaren ventral estriatala modulazioaren portaera desberdinen malgutasuna. Neuropsikofarmakologia 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Lehenengo atalean eta eskizofrenia kronikoan duten gaixoen gabeziak hartzeko. Schizophr Res 55: 249 – 257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopina-bitartekaritza sendotzeko estruktura eta ventromedial prefrontal cortex en seinaleak ikasteko balio oinarritutako aukerak dira. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Abstract / FREE Testu osoa
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. DS partidan
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamina hartzailearen D1 / D5 gene adierazpena prefrontal cortex medialean arratoien aukeraketa impulsive iragartzen du. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Abstract / FREE Testu osoa
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Tirosina agortzea boluntario osasuntsu normaletan: inplikazio bat unipolar depresioan. Psikofarmakologia 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Parkinson gaixotasunean erabakiak hartzeko eta narriadura kognitiboaren azterketa kontrolatua. Mov Disord 22: 1430-1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C.
(1998) Arratoi garunaren estereotaxia koordenatuetan (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Dopamina D (1) hartzaileek blokeatzen dute efektuak malgutasun portaeraren gainean. Learn Mem 9: 18 – 28.
Abstract / FREE Testu osoa
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Desadostasun gabeziak anfetaminaren abusu kronikoen, opiozaleen abusatzaileak, aurrealdeko kortexaren gaineko fokatze kalteak eta tryptophan bolumen normala duten gaixoekiko kutsadura erabakitzeko erabakietan, eta mekanismo monoaminergikoak. Neuropsikofarmakologia 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. W Hauber
(2006) Dopamina D1 errezeptore aurreko cingulate cortex-en erregulatzen dute ahaleginetan oinarritutako erabakiak. Learn Mem 13: 777 – 782.
Abstract / FREE Testu osoa
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. W Hauber
(2005) Catecholaminen neurotransmisioaren parte hartzea, arratoiaren aurreko cingulatuan ahaleginari lotutako erabakiak hartzean. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) prefamerriaren cortexaren dopamina modulazioaren ezaugarri eta mekanismo nagusiak. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 hartzailearen hipokampal-prefrontal cortical zirkuitu modulazio espaziala memoria integratzen arratoi funtzio funtzio exekutiboak. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Abstract / FREE Testu osoa
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Arriskuetan oinarritutako erabakien modulazio dopaminergikoa. Neuropsikofarmakologia 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Aukera arriskutsuen manipulazio dopaminergikoen eragin desberdina. Psikofarmakologia 211: 209 – 221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Aurrealdeko cortical ekarpena arriskuan oinarritutako erabakiak hartzeko. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Abstract / FREE Testu osoa
33. ↵
1. Tapoa CM,
2. Floresco SB
(2011) Accumbens nukleoak eta bere azpieskategoriak arriskuetan oinarritutako erabakien alderdi desberdinetara. Cogn Affect Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Neurotransmisio dopaminergikoaren inplikazio kritikoa erabaki impulsive hartzeko. Biol Psikiatria 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Memoria eremuen modulazioa D1 dopamina hartzaileek prefrontal cortex en. Natura 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Serotonina eta dopamina arteko elkarrekintzak arratoien aukeraketa oldarkorra kontrolatzeko: bultzada kontrolaren nahasteak dituzten inplikazio terapeutikoak. Neuropsikofarmakologia 30: 669 – 682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Cardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Prozesu prefrontalaren eta orbitofrontalaren kortexaren modulazio serotoninergikoen eta dopaminergikoen arteko disoziazio bikoitza hautaketa oldarkorra. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Abstract / FREE Testu osoa