Dipendenza da droghe come patologia della neuroplasticità in scena (2007)

1. ¹Dipartimenti di Neuroscienze, Università Medica della Carolina del Sud, Charleston, SC, USA
2. ²Dipartimento di Psichiatria, Philadelphia VA Medical Center, Università della Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA

Corrispondenza: Dott. P Kalivas, Dipartimenti di Neuroscienze, Università Medica della Carolina del Sud, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [email protected]

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NEUROPLASTICITÀ E LE FASI DI ADDICTION

Per questa revisione, la neuroplasticità verrà analizzata operativamente in due categorie: prima, cambiamenti relativamente transitori nella funzione neuronale che continuano per ore fino a settimane di astinenza da farmaci e secondi cambiamenti relativamente stabili che durano da settimane a cambiamenti relativamente permanenti. La neuroplasticità transitoria corrisponde ai cambiamenti necessari che sono antecedenti allo sviluppo di un nuovo comportamento, mentre la neuroplasticità stabile corrisponde alle informazioni stabili che vengono recuperate per guidare l'esecuzione del comportamento appreso. Per quanto riguarda la dipendenza, queste fasi sono generalmente descritte come dipendenza da sviluppo (cioè, imparare a diventare dipendenti) e uno stato relativamente stabile di elevata vulnerabilità alla ricaduta dopo l'interruzione dell'assunzione di droga. Lo sviluppo della dipendenza è tipicamente ottenuto attraverso il ripetuto uso sociale del farmaco e comporta molti cambiamenti relativamente brevi nella chimica e nella fisiologia del cervello basati principalmente sulla farmacologia molecolare del farmaco stesso (Nestler, 2005). in Figura 1a, questo stadio è indicato come uso sociale. Il secondo stadio è causato da ripetuti insulti di droga e si basa su cambiamenti duraturi nella fisiologia sinaptica dei circuiti cerebrali che regolano la risposta cognitiva ed emotiva a importanti stimoli ambientali. Questo è illustrato in Figura 1a come due fasi di ricaduta. La prima fase di recidiva è definita come recidiva regolamentata, la seconda come recidiva compulsiva. La recidiva regolamentata si riferisce a un processo decisionale relativamente dichiarativo in base al quale il tossicodipendente decide consapevolmente di ricadere. Ad esempio, l'individuo può scegliere tra aiutare il bambino a fare i compiti o bere un bicchiere di vino. In questa fase, il tossicodipendente spesso fa la scelta socialmente appropriata. Nella ricaduta compulsiva, il tossicodipendente non sta facendo una scelta consapevole. Ad esempio, anche se aiutare i loro figli a fare i compiti può essere stato un argomento per la sera, l'esposizione a vari fattori ambientali o fattori di stress che l'individuo ha associato all'uso ripetuto di droga attiva la ricerca della droga, e una decisione consapevole non viene mai presa, la persona ricade automaticamente.

 

Ovviamente, la recidiva compulsiva è una fase più grave che, come vedremo, contiene potenziali obiettivi neuropatologici per lo sviluppo di interventi farmacoterapeutici. Come illustrato in Figure 1 , proporremo verso la fine di questa revisione che, sulla base della neuropatologia della recidiva compulsiva, è una forma di neuroplasticità stabile, un ruolo primario della psicofarmacologia nel trattare la dipendenza è quello di sviluppare farmaci che promuovano una ricaduta regolamentata rispetto a quella compulsiva. In altre parole, tra le più valide terapie farmacologiche saranno quelle che facilitano il processo decisionale attivo, permettendo al tossicodipendente di scegliere di non assumere il farmaco. Al contrario, la transizione da ricaduta regolamentata a uso sociale o astinenza è meglio trattata con una combinazione di farmacologia e interventi comportamentali che rafforzano e supportano le decisioni corrette (Centonze et al, 2005). Ad esempio, gli interventi comportamentali possono variare da approcci classici come l'allenamento per l'estinzione e la terapia comportamentale cognitiva, per trovare un lavoro stabile o per ricongiungersi con i propri cari.

Fasi di dipendenza e fasi dell'apprendimento della ricompensa normale

Figura 1b tenta di mappare la nostra attuale comprensione della memoria della ricompensa biologica e dei processi di apprendimento sulle fasi della dipendenza (Kelley, 2004; LaLumiere e Kalivas, 2006). Pertanto, l'acquisizione di memorie e lo sviluppo di risposte comportamentali adattive a stimoli importanti viene indicato come acquisizione e corrisponde all'uso di droghe sociali. La controparte della recidiva regolamentata è il recupero di memorie dichiarative, cioè memorie che vengono verbalizzate e utilizzate nel processo decisionale consapevole. Infine, la recidiva compulsiva può essere considerata equivalente a ricordi di abitudini o procedurali. Il recupero delle memorie procedurali non è verbalizzato e guida l'esecuzione inconscia di comportamenti motori adattivi. Questi comportamenti sono ben appresi e procedono in modo più efficiente senza un processo decisionale continuo (ad esempio, andare in bicicletta o aprire la porta del frigorifero quando è affamato).

Nell'ultimo decennio ci sono stati grandi progressi nella nostra comprensione dei circuiti cerebrali sottostanti e dei neurotrasmettitori che giocano un ruolo chiave nel modo in cui le memorie motivazionali sono acquisite e che i comportamenti appresi sono stati eseguiti. È interessante notare che gran parte di questa conoscenza è giunta attraverso un processo di scoperta iterativo tra ricercatori che studiano meccanismi di normale apprendimento motivato e quelli che studiano la tossicodipendenza come patologia nell'apprendimento normale. Figura 1b illustra come i principali circuiti cerebrali e i corrispondenti neurotrasmettitori mappano su fasi di dipendenza. Quindi, imparare a diventare dipendenti dall'uso di droghe sociali coinvolge criticamente le cellule della dopamina nell'area tegmentale ventrale (VTA) che rilasciano dopamina nella corteccia prefrontale (PFC), nell'amigdala e nel nucleo accumbens (NA) (Berridge e Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Saggio, 2004; Jones e Bonci, 2005). Una sequenza ragionevole supportata da modelli animali è che quando la ricerca della droga diventa ben appresa, emerge un affidamento del comportamento sulle proiezioni glutammatergiche dalla PFC all'AN (Pierce e Kalivas, 1997; Cardinal e Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Pertanto, la recidiva regolata dipende fortemente dal recupero delle memorie associate ai farmaci e dall'integrazione di queste memorie dichiarative attraverso proiezioni glutamatergiche dal PFC al NA. Mentre il glutammato continua a giocare un ruolo dominante nella ricaduta compulsiva in questo modello, il circuito glutammatergico passa da circuiti prefrontali esecutivi più dichiarativi a circuiti abitudinari che coinvolgono i classici generatori di schemi motori cortico-striato-talamici e le memorie procedurali che guidano l'impegno inconscio di comportamenti ben istruiti (Barnes et al, 2005; Everitt e Robbins, 2005).

Il resto di questa revisione comporta una più approfondita dissezione della neuroplasticità che sta alla base delle fasi della dipendenza e un'integrazione di questa neuroplasticità nelle prospettive di sviluppo di nuovi farmaci per la transizione da tossicodipendenti a ricadute compulsive a regolate.

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L'ACQUISIZIONE DI DIPENDENZA ATTRAVERSO L'ESPOSIZIONE DI FARMACO RIPETUTA

Come delineato in Figure 1 , l'assunzione ripetuta di droghe (uso di droghe sociali) comporta il ripetuto rilascio di dopamina dalle cellule nel VTA nel PFC, nel complesso striatale (incluso il NA) e nell'amigdala. Questo circuito è illustrato in Figura 2a. Con stimoli biologici motivatamente rilevanti, tutti i farmaci che provocano dipendenza aumentano il rilascio di dopamina all'interno di questo circuito, anche se con diversi meccanismi molecolari di azione (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Questa associazione tra aumento della trasmissione di dopamina e comportamenti di apprendimento per ottenere una ricompensa ha portato a capire che il rilascio di dopamina è un evento chiave per facilitare l'apprendimento. Pertanto, molti studi dimostrano che l'inibizione della trasmissione di dopamina diminuisce la motivazione e l'apprendimento, mentre la stimolazione della dopamina tipicamente promuove l'acquisizione di comportamenti appresi. Il rilascio di dopamina è stato concepito per conferire un evento con salienza, creando una sensazione interna che questo è un evento relativamente importante che richiede lo sviluppo di una risposta comportamentale (Berridge e Robinson, 1998). Esistono importanti distinzioni tra la dopamina rilasciata da droghe che danno assuefazione vs stimoli ambientali motivazionalmente rilevanti, e queste distinzioni sono ritenute critiche per lo sviluppo della ricerca di droghe regolamentata e compulsiva.

 

Figura 2b illustra due distinzioni principali tra il rilascio di dopamina in seguito a stimoli biologici motivazionali vs dopo l'esposizione a una droga che crea dipendenza. Innanzitutto, il rilascio di dopamina da parte di droghe che danno assuefazione è di maggiore ampiezza e durata rispetto a quello che può essere ottenuto attraverso meccanismi fisiologici. In poche parole, la farmacologia farmacologica guida il rilascio di dopamina oltre i limiti fisiologici, superando i normali meccanismi omeostatici per il controllo del rilascio di dopamina. Ad esempio, gli psicostimolanti simili alle anfetamine inibiscono l'eliminazione della dopamina dalle sinapsi e, in alcuni casi, promuovono il rilascio di dopamina presinaptica (Seiden et al, 1993), mentre altri farmaci come la nicotina o gli oppioidi agiscono per alterare la regolazione del feedback delle cellule della dopamina, causando un aumento dell'attività delle cellule della dopamina. Così, la nicotina promuove la trasmissione eccitatoria di glutammato nel VTA, mentre gli oppioidi riducono il rilascio inibitorio del GABA sui neuroni della dopamina (Nader e van der Kooy, 1997; Laviolette e van der Kooy, 2004; Pierce e Kumaresan, 2006). La seconda grande differenza mostrata in Figura 2b tra il rilascio di dopamina indotto da farmaci e quello prodotto da stimoli biologici, è che la tolleranza si sviluppa per il rilascio di dopamina da stimoli biologici, mentre i farmaci che provocano dipendenza rilasciano dopamina ogni volta che il farmaco viene assunto. Negli utilizzatori cronici, è richiesto un dosaggio maggiore a causa della tolleranza, ma con una dose sufficiente, si verifica un aumento della dopamina in modo affidabile. Un'eccezione a questo include abbuffate con psicostimolanti simili all'anfetamina, che possono causare deplezioni a breve termine degli utilizzatori di dopamina e stimolanti cronici che hanno segnalato estrema insensibilità o tolleranza agli effetti attivanti del farmaco attraverso meccanismi ancora sconosciuti (Martinez et al, 2007). Quindi, per i premi biologici, una volta che la persona ha imparato il comportamento più efficiente per ottenere una ricompensa, il rilascio di dopamina per facilitare l'ulteriore apprendimento non è necessario e non si verifica (Deutch e Roth, 1990; Schultz, 2004). Tuttavia, è importante notare che la dopamina continua a segnalare l'arrivo di una ricompensa da stimoli condizionati (Schultz, 1998). Ad esempio, mentre l'erogazione di ricompensa alimentare in risposta a un'indicazione condizionata potrebbe non attivare più la trasmissione della dopamina in un animale addestrato, la comparsa di una stecca precedentemente associata alla somministrazione di cibo aumenterà il licenziamento delle cellule dopaminergiche, presumibilmente preparando l'animale ad iniziare il cibo adattivo -visto di risposta. Pertanto, all'interno dei parametri fisiologici, la dopamina serve due funzioni (1) per facilitare l'apprendimento iniziale della risposta adattativa a stimoli importanti e (2) per individuare il recupero delle informazioni necessarie per eseguire la risposta comportamentale adattativa quando le circostanze ambientali prevedono che il cibo è imminente. Al contrario, ogni somministrazione di un premio di dipendenza è associata a un ampio rilascio di dopamina che può essere previsto per promuovere nuovi apprendimenti (cioè nuove associazioni tra il farmaco e l'ambiente) o rinforzare l'apprendimento precedente, nonché per stimolare il tossicodipendente a eseguire un comportamento di ricerca di droga (cioè recidiva). Nei modelli animali, gli stimoli possono anche aumentare la risposta agli stimolanti producendo così una risposta sensibilizzata a una data dose dello stimolante. In questo modo, l'uso ripetuto di droghe che creano dipendenza promuove associazioni crescenti tra la droga e gli eventi della vita, mentre gli stimoli biologicamente importanti non lo fanno. Ciò può spiegare perché l'uso ripetuto di una droga fa sì che i comportamenti di ricerca di una droga invadano tutti gli aspetti della vita quotidiana mentre la persona diventa più dipendente.

Come indicato sopra, diverse droghe di abuso rilasciano dopamina attraverso diversi meccanismi molecolari. Una delle azioni dell'etanolo è l'attivazione del sistema oppioide endogeno in modo che se i recettori degli oppiacei vengono bloccati da un antagonista come il naltrexone, l'aumento della dopamina alcol-indotto non si verifica e la ricompensa viene bloccata (Gonzales e Weiss, 1998). Pertanto, le manifestazioni comportamentali della plasticità nei dipendenti umani possono differire a seconda del farmaco. Nei tossicodipendenti da eroina, ad esempio, l'uso ripetuto di droghe produce una marcata tolleranza con segnali condizionati che producono risposte opposte alla droga o simili al ritiro (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Gli indizi di droga nei tossicodipendenti da cocaina producono il desiderio di cocaina e l'attivazione limbica (Childress et al, 1999) con rilascio di dopamina condizionato associato (Volkow et al, 2006). Nel complesso, nei tossicodipendenti umani, la tolleranza è la neuroadattamento più spesso osservata anche nei tossicodipendenti da cocaina (O'Brien et al, 2006). Ciò si traduce in un aumento delle dosi di farmaci auto-somministrati per ottenere gli effetti farmacologici originariamente ottenuti.

Sviluppo Sottoposto Di Neuroplasticità Indotta Da Dopamina Di Recidiva Regolata E Compulsiva

La cascata di segnalazione D1 e delta-FosB

 

Il rilascio di dopamina da parte di importanti stimoli o droghe che provocano dipendenza produce cambiamenti nel modo in cui i neuroni integrano la neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria. Gli effetti dell'attivazione del recettore della dopamina sono complessi e esistono distinzioni tra l'attivazione di D1-like vs Recettori tipo D2 a seconda della presenza di localizzazioni pre- e postsinaptiche all'interno del circuito locale di un dato nucleo. Esistono numerose recensioni eccellenti che descrivono lo stato attuale delle conoscenze relative alla segnalazione di dopamina in quanto riguardano la dipendenza e l'apprendimento motivato (Berke e Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Per i nostri scopi, Figure 3 illustra alcuni eventi chiave precipitati direttamente dall'attivazione del recettore D1 che si ritiene siano importanti antecedenti per lo sviluppo dei cambiamenti duraturi nella fisiologia neuronale che sono alla base dell'instaurarsi di comportamenti adattivi a eventi motivazionalmente rilevanti, così come comportamenti di ricerca di droghe disadattive. È importante sottolineare che questa cascata di segnalazione comporta cambiamenti nella trascrizione genica e nel rimodellamento della cromatina, che si pensa siano alla base della transizione dall'uso sociale alla ricaduta regolamentata e compulsiva. Pertanto, la stimolazione dei recettori D1 nello striato e nella corteccia aumenta cAMP, protein chinasi cAMP-dipendente (PKA) e proteina di legame degli elementi di risposta del cAMP (CREB) che promuove la trascrizione di molti geni implicati nella dipendenza, come cfos, deltaFosB, Omero e preprodinorfante (Hurd e Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003; Benavides e Bibb, 2004). È importante sottolineare che l'aumento di CREB nell'AN e, in misura minore, l'VTA è stato collegato al ridotto rinforzo indotto dal farmaco (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Sebbene non tutte le droghe che danno assuefazione sembrano aumentare CREB negli accumbens (Pandey et al, 2004), la sovraespressione di CREB negli accumbens inibisce gli effetti gratificanti di psicostimolanti, mu oppioidi e ricompense biologiche, mentre la sovraespressione di un mutante CREB dominante-negativo promuove la ricompensa del farmaco (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung e Nestler, 2003). È interessante notare che alcuni studi dimostrano che CREB è necessario per gli effetti gratificanti di farmaci che provocano dipendenza e rinforzo biologico (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), ponendo la possibilità che mentre è necessaria una regolazione acuta del CREB per i comportamenti motivati, la ripetuta sovraregolazione di CREB induce tolleranza agli effetti rinforzanti degli stimoli gratificanti. Alcuni geni regolati dal CREB, come preprodinorfina, NAC-1 e Omero, contribuiscono indubbiamente all'effetto compensativo che aumenta il CREB per ridurre il valore della ricompensa del farmaco. Ad esempio, l'aumento della dinorfina inibisce l'attività delle cellule della dopamina e il rilascio di dopamina presinaptica (Carlezon et al, 1998; dirigenti et al, 2000; Hyman et al, 2006) e la sovraespressione virale di NAC-1 o Homer1c negli accumbens inibisce lo sviluppo di comportamenti motori sensibilizzati da parte di cocaina ripetuta (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). È importante sottolineare che due di queste proteine, preprodinorfina e NAC-1 mostrano una persistente sovraregolazione nell'astinenza, indicando un'inibizione compensativa di lunga durata del farmaco ricompensa (Hurd e Herkenham, 1993; scià et al, 1997). Sfortunatamente, come discusso in dettaglio qui sotto, la svalutazione della ricompensa della droga può estendersi anche a ricompense biologiche.

 

Dei geni regolati dal CREB, l'aumento del regolatore trascrizionale, deltaFosB, si è rivelato particolarmente interessante (Nestler et al, 2001). L'aumento di molti regolatori trascrizionali e dei primi geni immediati da parte di droghe o stimoli biologici motivazionali, come cfos, Arc, Homer1a e narp, diminuisce dopo un'esposizione ripetuta. Al contrario, deltaFosB si accumula nei campi della dopamina-terminale nella corteccia e nello striato (Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Questo accumulo si verifica in risposta alla somministrazione cronica di tutti i farmaci di abuso testati fino ad oggi, nonché in risposta a stimoli biologicamente motivati ​​ripetuti. Pertanto, l'accumulo di deltaFosB è probabilmente fondamentale per l'apprendimento e lo sviluppo di comportamenti motivati ​​in generale. In caso di dipendenza da droghe, la distruzione farmacologica o genetica di questa cascata inibisce lo sviluppo di alcune forme di plasticità comportamentale associata alla dipendenza, come i comportamenti motori sensibilizzati (Nestler et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Simile ai geni regolati da CREB, alcuni dei geni regolati direttamente da deltaFosB possono essere compensativi e servono a limitare il rinforzo del farmaco, e forse alla ricerca di droghe (Nestler, 2005). Pertanto, l'induzione di Cdk5 fosforila la fosfatasi regolata dalla dopamina DARPP-32, impedendo così la sua fosforilazione e attivazione da PKA (Benavides e Bibb, 2004). Tuttavia, l'induzione di altri geni da parte di deltaFosB promuove probabilmente la ricompensa del farmaco e la maggior parte degli studi indica che la sovraespressione di deltaFosB aumenta la ricompensa del farmaco (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Esempi di regolazione genica deltaFosB che promuovono la ricompensa del farmaco includono l'induzione di GluR2 nella shell degli accumbens (Todtenkopf et al, 2006) e soppressione dell'espressione di dinorfina (Zachariou et al, 2006). È importante sottolineare che l'induzione di deltaFosB e dei prodotti del gene che regola sembra essere relativamente transitoria e normalizzata durante l'astinenza. Pertanto, sebbene sia importante per l'acquisizione di comportamenti di ricerca di droghe, deltaFosB stesso non è un esempio di neuroplasticità stabile indotta da farmaci che media direttamente l'esecuzione di recidiva regolamentata o compulsiva. In effetti, è la natura transitoria dell'espressione deltaFosB che lo rende un candidato ideale per una proteina che media la transizione dall'uso sociale al consumo di droghe recidivante (Nestler et al, 2001). Di conseguenza, mentre l'espressione genica regolata dal deltaFosB è di per sé transitoria, la neuroplasticità regolata da questi geni può essere estremamente stabile durante l'astinenza. Ad esempio, un duraturo aumento della densità della colonna vertebrale dendritica è stato riportato nelle cellule spinose di accumbens durante l'astinenza prolungata dalla somministrazione cronica di psicostimolante (Robinson e Kolb, 2004), e questo aumento è mediato in parte dalla stimolazione deltaFosB di Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

In sintesi, l'attivazione della cascata di segnalazione D1, CREB e deltaFosB è chiaramente necessaria per guidare la neuroplasticità alla base dell'apprendimento motivato biologico e dello sviluppo di comportamenti di ricerca di droghe (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Tuttavia, il ruolo degli adattamenti indotti da farmaci in questa cascata nell'esecuzione della ricerca della droga o nella vulnerabilità alla ricaduta è complesso. Ad esempio, la neuroplasticità a breve termine e duratura indotta dall'attivazione di CREB è più spesso indicata per servire una funzione compensativa per ridurre la trasmissione di dopamina o glutammato negli accumbens, mentre l'aumento deltaFosB regola l'espressione genica in un modo che è sia compensativo (aumento Cdk5 ) e di supporto alla ricompensa della droga (aumento di GluR2, diminuzione della dinorfina). Questi adattamenti in generale ridurrebbe il valore relativo degli stimoli biologici motivazionali, e questo potrebbe indirettamente contribuire alla vulnerabilità permanente alla ricaduta nella ricerca della droga. Quindi, funzionando in modo compensatorio per svalutare tutti i benefici, le durevoli conseguenze molecolari del potenziamento transitorio della cascata di segnalazione D1-CREB (ad es., Aumento della dinorfina, NAC1 e Homer1c) stanno promuovendo la ricerca della droga in favore dell'ottenimento di ricompense biologiche.

Regolazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello della plasticità sinaptica nella dipendenza

Un altro cambiamento dipendente dalla dopamina nella sintesi proteica che appare particolarmente importante nello stabilire neuroplasticità sia fisiologica che indotta da farmaci è un aumento del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Il BDNF appartiene alla classe dei geni precoci regolati dagli psicostimolanti, tra cui Arc, c-fos e zif / 268 (Dunais e McGinty, 1994; moratalla et al, 1996). Tuttavia, BDNF e Arc sembrano unici perché il loro mRNA è fortemente indotto e trasportato nei dendriti dall'attività cellulare (Steward e Worley, 2001). Di particolare interesse, e apparentemente distinti dai geni regolati da deltaFosB, così come altri geni dipendenti dall'attività sovraregolati dagli psicostimolanti, i cambiamenti duraturi nel BDNF si accumulano con l'aumentare dei periodi di astinenza (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Philip et al, 2006). Inoltre, stimolare i recettori BDNF nell'amigdala, NA o VTA promuove (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), mentre la microiniezione di BDNF nel PFC inibisce la ricerca di droghe (Berglind et al, 2007), indicando che, analogamente all'attivazione di deltaFosB, il BDNF svolge un ruolo fisiologico generale nel sostenere la neuroplasticità che è usurpata da farmaci che provocano assuefazione per stabilire in definitiva una ricaduta regolamentata e compulsiva.

Il BDNF è ben noto per promuovere forme di plasticità sinaptica eccitatoria, come il potenziamento a lungo termine di fase precoce e tardiva (LTP), e anche promuovere la formazione di spine dendritiche (Bramham e Messaoudi, 2005). I meccanismi alla base di ciò che è in generale un miglioramento nella trasmissione eccitatoria sono vari e comprendono l'aumento dell'aggancio delle vescicole sinaptiche, l'aumento del rilascio di glutammato e la promozione della segnalazione NMDA postsinaptica. Dati questi meccanismi cellulari, non sorprende che il BDNF sia implicato nella neuroplasticità alla base dei normali processi di apprendimento e memoria. Per quanto riguarda la tossicodipendenza, il BDNF media il potenziamento duraturo della trasmissione eccitatoria sulle cellule della dopamina nel VTA provocata dalla somministrazione ripetuta di cocaina (Pu et al, 2006), e insieme con orexin release (Borgland et al, 2006), potrebbe contribuire all'emozionante serie di osservazioni di LTP potenziato in cellule dopaminergiche VTA a seguito di una singola somministrazione di un farmaco che crea dipendenza (per la revisione di questi risultati e come possono contribuire all'induzione di forme durature di neuroplasticità che sono alla base della ricaduta, vedere Jones e Bonci, 2005). È importante sottolineare che il livello di BDNF nel VTA, così come NA e amigdala, aumenta progressivamente durante l'astinenza (Grimm et al, 2003). Questo aumento progressivo è stato ipotizzato per sostenere il progressivo aumento della ricerca di droga che si verifica durante l'astinenza da cocaina, che può verificarsi, in parte, aumentando l'espressione del recettore D3 della dopamina (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Il fatto che il BDNF sia aumentato dalla somministrazione acuta del farmaco e rimane elevato in alcune aree del cervello dopo un'astinenza prolungata segna questa proteina come un candidato stabile in neuroplasticità che può contribuire sia all'acquisizione della ricerca della droga, sia all'esecuzione della ricerca della droga dopo estesa periodi di astinenza.

Neuroplasticità transitoria associata al sito molecolare dell'azione farmacologica

Sono state anche descritte altre forme relativamente transitorie di neuroplasticità indotte da droghe che danno assuefazione. Tuttavia, a differenza del percorso di segnalazione D1-CREB-deltaFosB, questi eventi di segnalazione sono più specifici dei singoli farmaci. Ad esempio, i cambiamenti nei trasportatori della dopamina sono associati a psicostimolanti simili alle anfetamine (Daws et al, 2002), I cambiamenti del recettore GABA-A sono stati notati dopo l'alcol cronico (Charlton et al, 1997) e la nicotina desensibilizza i recettori nicotinici (Mansvelder e McGehee, 2000). Questi cambiamenti specifici del farmaco contribuiscono con importanti sfumature alla dipendenza da ciascun farmaco, in particolare le sindromi da astinenza contengono caratteristiche uniche per ogni classe di farmaci. Inoltre, i cambiamenti specifici della droga influenzano i circuiti critici per la normale ricompensa e l'apprendimento dei farmaci. In generale, gli effetti specifici del farmaco vanno oltre lo scopo della presente revisione, che si concentra su quelle che sembrano essere caratteristiche comuni della plasticità cerebrale condivisa dalla maggior parte o da tutte le droghe di abuso e in generale, sono anche condivise con stimoli biologici motivazionali.

Riassunto della neuroplasticità sottesa all'acquisizione dell'uso di droghe e alla transizione dall'uso di droghe sociali alla recidiva regolata e compulsiva

Figure 4 illustra diverse categorie temporali di neuroplasticità associate all'uso ripetuto di droghe che danno assuefazione e conseguente astinenza. È importante notare che gli esperimenti condotti con la somministrazione ripetuta di psicostimolante e, in misura minore, con gli oppioidi, forniscono la maggior parte delle informazioni alla base degli schemi mostrati in Figura 4a. Vengono proposte tre categorie generali. La prima categoria comprende l'induzione di geni dipendenti dall'attività per somministrazione acuta e lo sviluppo della tolleranza a questa induzione dopo somministrazione ripetuta. Le proteine ​​di questa categoria includono c-fos, Arc, Homer1a, narp e zif / 268. È importante sottolineare che, in seguito a un periodo di astinenza, la tolleranza si attenua e queste proteine ​​possono essere nuovamente indotte dal trattamento acuto dello psicostimolante, spesso a livelli o con modelli di espressione diversi da quelli indotti dalla prima esposizione al farmaco. Si pensa che queste proteine ​​siano fondamentali per iniziare la neuroplasticità necessaria per acquisire nuovi comportamenti e per riconsolidare i comportamenti appresi, inclusa la ricerca della droga.

 

La seconda categoria è caratterizzata da proteine ​​la cui espressione aumenta o diminuisce gradualmente con l'esposizione ripetuta al farmaco e dura per diversi periodi di astinenza. Sono mostrate due sottocategorie Figura 4b. Il primo include cambiamenti proteici che durano da ore a giorni fino all'astinenza e tipicamente corrispondono a cambiamenti strettamente associati al sito d'azione molecolare del farmaco. L'altra sottocategoria è caratterizzata dall'accumulo di deltaFosB, dove livelli elevati possono resistere per giorni o settimane. Si ritiene che quest'ultima sottocategoria contribuisca all'acquisizione di un apprendimento motivato, ma soprattutto, in risposta al consumo ripetuto di droghe, è stato ipotizzato che deltaFosB possa mediare la transizione dal consumo sociale di droga al consumo recidivante (Nestler, 2005).

La terza categoria contiene proteine ​​che sono elevate o ridotte dopo un'astinenza prolungata. Due sottocategorie sono considerate in Figura 4c. Il primo è tipizzato da BDNF che si accumula in alcune regioni del cervello dopo ripetute somministrazioni di psicostimolante e questa accumulazione progredisce con l'aumentare della durata dell'astinenza (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). La seconda sottocategoria sarà esaminata più dettagliatamente in seguito e contiene proteine ​​che non cambiano significativamente durante la somministrazione del farmaco, ma sono elevate o ridotte durante l'astinenza. Si ipotizza che questa categoria contenga eventi neuroplastici che sono probabilmente responsabili dello stato di vulnerabilità alla ricaduta. La maggior parte di questi cambiamenti duraturi non si è manifestata in risposta all'esposizione ripetuta a stimoli biologici motivazionali e potrebbe essere un biomarker per la neuropatologia della dipendenza.

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DURANTE LA NEUROPLASTICITÀ CHE POSSA PROMUOVERE LA VULNERABILITÀ DI RILASCIO

Come descritto sopra, una volta appreso un comportamento progettato per ottenere una ricompensa o evitare una conseguenza negativa, il ruolo della dopamina cambia da uno di promozione del nuovo apprendimento a uno di abilitazione all'uso delle informazioni apprese per eseguire in modo efficiente la risposta comportamentale adattativa (Schultz, 2004). Al contrario, la trasmissione del glutammato dalla corteccia e allocortex (ad esempio, amigdala e ippocampo) nel circuito motorio striatale (compresa la NA) emerge come fondamentale per l'esecuzione di un comportamento appreso (Kalivas e Volkow, 2005). Inoltre, si ritiene che, come viene ripetutamente eseguito un comportamento, il ruolo del glutammato corticofugale proiettato dalla PFC e dall'amigdala nella NA, diventi meno importante a favore del glutammato che si proietta dalle aree corticali motorie sensoriali allo striato dorsale (Everitt e Robbins, 2005). In questo modo, il comportamento si evolve dall'essere un processo dichiarativo che coinvolge le funzioni esecutive prefrontali in un comportamento abituale che utilizza il circuito della memoria di lavoro (Barnes et al, 2005). Dal punto di vista fisiologico, questa transizione dai comportamenti dichiarativi a quelli automatici può essere adattativa consentendo ai comportamenti ben istruiti di procedere efficientemente senza coinvolgimento cosciente e, se lo stimolo o il contesto motivazionale importanti cambiano, le funzioni esecutive si intromettono per interrompere l'abitudine come parte dello sviluppo di un nuovo comportamento adattivo appropriato al cambiamento ambientale. Nel caso della ricerca di droghe, questa transizione dai circuiti prefrontali ai circuiti motori abitudinari significa perdita di controllo e recidiva compulsiva. Importante per la patologia della dipendenza, la capacità dei circuiti dichiarativi prefrontali di intromettersi e interrompere l'abitudine alla ricerca di droghe è compromessa, rendendo più difficile la decisione esecutiva di intromettersi nella ricerca della droga (Everitt e Robbins, 2005; Kalivas e Volkow, 2005). Comprendere la neurofisiologia che rafforza questa transizione disadattiva dalla normalità alla compulsiva ricerca della droga, e la menomazione nel rinvigorire il controllo prefrontale sulla ricerca della droga richiede la comprensione della duratura neuroplasticità cellulare causata dal consumo ripetuto di droghe. In particolare, ciò comporta l'identificazione di cambiamenti nella trasmissione del glutammato e l'emergere dell'ipofrontalità che consente alla ricerca di droga di procedere senza interventi consapevoli (Jentsch e Taylor, 1999; Goldstein e Volkow, 2002).

Neuroplasticità duratura nel circuito del glutammato corticale: Neuroimaging umano

Gran parte della neuroplasticità nei circuiti corticali è stata visualizzata direttamente nei tossicodipendenti utilizzando vari approcci di neuroimaging. Pertanto, vi è una riduzione generale delle misure corticali prefrontali del metabolismo cellulare e del flusso sanguigno in individui dipendenti da una varietà di farmaci diversi, che vanno dalla cocaina agli oppioidi all'alcol (Goldstein e Volkow, 2002). Ciò include regioni come il cingolo anteriore e la corteccia orbitale ventrale. Data l'associazione tra l'attivazione del cingolato anteriore e l'assunzione di comportamenti motivati ​​biologicamente rilevanti (Rilling et al, 2002), e tra l'attivazione della corteccia orbitale ventrale e la capacità di cambiare un comportamento ben appreso a un nuovo comportamento adattivo (pistone et al, 2004), questa ipofrontalità è stata caratterizzata come un forte indicatore della ridotta capacità di regolare la ricerca della droga. Una riduzione dei neuroni corticali frontali è stata riportata anche in drogati di cocaina senza droga (Franklin et al, 2002), ma non è noto se queste indicazioni funzionali e anatomiche dell'ipofrontalità fossero fattori di vulnerabilità presenti prima dell'uso di cocaina o degli effetti dell'uso di stimolanti cronici. È interessante notare che, quando esposto a una stecca precedentemente associata all'uso di droghe che fa precipitare il desiderio di una droga, vi è un'attivazione marcata nella PFC, inclusi i cingoli anteriori e le cortecce orbitali ventrale (Goldstein e Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas e Volkow, 2005). In molti studi, l'aumento dell'attività nel PFC è stato correlato positivamente con l'intensità del desiderio indotto dal cue per il farmaco. Pertanto, il differenziale dell'attività prefrontale tra il livello basale e i livelli stimolati dai segnali del farmaco è maggiore di quello che si verifica in un soggetto di controllo in risposta a stimoli associati alla ricompensa biologica, come ad esempio uno stimolo visivo sessualmente evocativo. Inoltre, coerentemente con la dipendenza essendo in parte caratterizzata da una ridotta risposta ai premi biologici, quando ai tossicodipendenti di cocaina veniva presentato uno stimolo sessuale, l'attivazione prefrontale era significativamente ridotta rispetto ai controlli (Garavan et al, 2000). È stato anche segnalato che gli sforzi per resistere alla bramosia in risposta agli stimoli della cocaina aumentano l'attività del lobo frontale (Childress et al, 2007), suggerendo che una compromissione della funzione frontale potrebbe essere implicata nell'incapacità di resistere alla ricaduta.

Un altro risultato sorprendente degli studi di neuroimaging che indicano una risposta ridotta alla ricompensa biologica nei tossicodipendenti è una riduzione dell'attivazione del recettore della dopamina in risposta a basse dosi di psicostimolanti (Volkow et al, 2004, 2005). Pertanto, il rilascio di dopamina indotto dal metilfenidato nello striato è compromesso nei tossicodipendenti da cocaina rispetto ai soggetti di controllo. Inoltre, indipendentemente dal fatto che la droga predominante venga abusata, i tossicodipendenti mostrano livelli ridotti di recettori D2 nello striato (Volkow et al, 2004). Nella misura in cui i recettori D2 ridotti indicano un blunting della trasmissione di dopamina, non sorprende che i tossicodipendenti segnalino riduzioni di alto o di piacere in risposta al metilfenidato rispetto ai soggetti di controllo. Al contrario, mentre il metilfenidato induce forti voglie nei tossicodipendenti, non c'è bramosia nei soggetti di confronto. Tuttavia, i soggetti di controllo non farmacologici variano a seconda della densità del recettore D2 striatale. Quelli con densità D2 bassa riportano effetti positivi e piacevoli dal metilfenidato, mentre quelli con densità D2 più alta non amano gli effetti dello stimolante (Volkow et al, 2002). Questa scoperta in soggetti umani normali è accompagnata da una scoperta simile nei primati non umani (Nader e Czoty, 2005).

Presi insieme, questi studi di neuroimaging indicano cambiamenti duraturi nei circuiti mesocorticentrici. Pertanto, nello stato di partenza, il tossicodipendente è relativamente iper-responsivo agli stimoli biologici motivazionali, come evidenziato da due neuroadattamento, (1) ridotta attività in PFC e (2) ridotti livelli striatali di recettori D2 della dopamina. Forse ancora più critico per la patologia della dipendenza, la capacità di stimoli biologicamente rilevanti per attivare PFC è compromessa. Allo stesso modo, il rilascio farmacologicamente indotto di dopamina nello striato e la corrispondente sensazione soggettiva di alto o di piacere è compromessa. Tuttavia, gli stimoli associati alla droga attivano marcatamente la PFC nei tossicodipendenti in modo correlato al desiderio di droga. Presi insieme, questi dati di neuroimaging forniscono un modello di neurocircuiti per le principali caratteristiche della dipendenza; risposta eccessiva e incontrollata alla droga e risposta inadeguata o inadeguata per stimoli biologicamente importanti.

Neuroplasticità duratura nel circuito del glutammato corticale: modelli animali

Per capire le basi cellulari di come avvengono questi cambiamenti nei circuiti corticolimbici e si spera di identificare meccanismi per invertire o contrastare i cambiamenti, è necessario utilizzare modelli animali, che consentono un'analisi più meccanicistica. È importante notare che gli animali che si auto-somministrano i farmaci che creano dipendenza nell'uomo e la transizione basata sui circuiti dall'acquisizione dipendente dalla dopamina della ricerca del farmaco all'esecuzione dipendente dal glutammato della ricerca del farmaco è evidente negli studi sugli animali.

Il modello più ampiamente utilizzato di ricaduta prevede l'addestramento di ratti all'autosomministrazione di un farmaco, che pone l'animale in astinenza forzata con o senza l'allenamento per l'estinzione, quindi riesporre gli animali nel contesto della droga, segnali specificamente associati a somministrazione di farmaci, stress o la droga stessa (Epstein et al, 2006). In risposta a questi stimoli, l'animale addestrato alla droga si impegnerà nella ricerca della droga anche in assenza di farmaci.

I primi studi sulla ricaduta negli animali hanno coinvolto l'uso di ratti dipendenti da oppiacei trattati con naloxone o naltrexone. La ricompensa degli oppiacei è stata bloccata e, dopo l'iniziale risposta aumentata, si sono verificati rapidi decrementi (Davis e Smith, 1974). Più recentemente, l'auto-somministrazione di alcol è stata trovata per attivare il sistema oppioide endogeno producendo rilascio di dopamina nella NA e ricerca di alcool nell'animale (Gonzales e Weiss, 1998). I ratti addestrati all'auto-somministrazione di alcolici e somministrati con naltrexone mostreranno una cessazione dell'aumento della dopamina nella NA e la cessazione dell'autosomministrazione alcolica. Questo semplice modello di estinzione si rispecchia negli alcolisti umani che riportano una diminuzione o assenza di alcol quando trattati con naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Più recentemente, l'inattivazione di vari nuclei cerebrali con agonisti o composti GABA che inibiscono i potenziali d'azione, sono stati mappati i nuclei cerebrali necessari per eseguire la ricerca della droga (McFarland e Kalivas, 2001; Vedi, 2002; McFarland et al, 2004). I risultati di questi studi condotti nell'ultimo decennio sono notevolmente paralleli agli studi di imaging umano citati in precedenza. Lo striato dorsolaterale è la regione del cervello che si è dimostrata obbligatoria a prescindere dalla modalità per indurre la ricerca di droghe o la presenza o l'assenza di un allenamento per l'estinzione. Questo identifica il coinvolgimento di circuiti motori abitudinari in un comportamento ben addestrato come la ricerca di droghe. Sorprendentemente, a meno che gli animali non si sottopongano all'estinzione, la ricerca di droghe indotta rimettendo gli animali nel contesto della droga non è influenzata dall'inibizione di qualsiasi altra struttura cerebrale classicamente associata all'apprendimento motivato o alla brama indotta dai cue negli studi di neuroimaging dei tossicodipendenti (es. di PFC, amigdala o NA) (Fuchs et al, 2006). Tuttavia, se l'animale subisce un allenamento per l'estinzione, la ricerca della droga indotta da stimoli, stress o il farmaco stesso si impegna in un circuito molto più ricco, contenente i circuiti identificati nell'imaging umano dei tossicodipendenti. Ad esempio, se uno sperimentatore localmente inibisce uno qualsiasi dei nuclei nel circuito serie contenente la proiezione di dopamina dal VTA al PFC dorsale, la proiezione del glutammato dal PFC al NA o il GABA / proiezione del peptide dagli accumbens al pallido ventrale (VP), la ricerca della droga in un animale estinto è bloccata. Pertanto, l'allenamento per l'estinzione coinvolge le regioni cerebrali coinvolte nell'elaborazione più dichiarativa ed emotiva nel comportamento di ricerca della droga (McFarland e Kalivas, 2001; Vedi, 2002; McFarland et al, 2004), implicando l'affermazione della modulazione comportamentale esecutiva. Corrispondente all'allenamento all'estinzione che porta il controllo comportamentale, la quantità di ricerca di droghe (ad esempio, pressione delle leve) indotta dal contesto farmacologico in animali astinenti è superiore alla ricerca della droga indotta negli animali estinti (Fuchs et al, 2006). Insieme, i circuiti e i dati comportamentali indicano che il circuito più arricchito associato alla ricerca di droghe nei soggetti estinti serve a regolare la ricerca della droga. A supporto di questa possibilità, l'allenamento per l'estinzione induce le subunità del recettore del glutammato GluR1 e GluR2 nella NA di ratti addestrati alla cocaina (Sutton et al, 2003). Allo stesso modo, l'allenamento per l'estinzione negli animali condizionati dalla paura implica l'attivazione della corteccia infralimbica che proietta sull'AN (Sierra-Mercado et al, 2006). Pertanto, proprio come gli interventi psicosociali nei tossicodipendenti si sforzano di ripristinare il controllo esecutivo sulle abitudini di ricerca della droga, l'addestramento all'estinzione negli animali impegna un circuito prefrontale più arricchito che modula la ricerca della droga in risposta a stimoli, stress o alla stessa droga.

Le somiglianze nei circuiti prefrontali tra animali addestrati alle droghe e tossicodipendenti umani sono ulteriormente riflesse da una drammatica elevazione nella trasmissione del glutammato durante la ricerca della droga estinta. Pertanto, i ratti addestrati all'auto-somministrazione di cocaina o di eroina mostrano un marcato aumento del rilascio di glutammato sinaptico nella NA in risposta alla ricerca di droghe indotta da droghe o stress (McFarland et al, 2003, 2004). Inoltre, questo aumento è abolito dall'inibizione della PFC dorsale, e non si verifica in gruppi di controllo della cocaina o dell'eroina aggiustati o aggiustati. In altre parole, indipendentemente dalla somministrazione ripetuta del farmaco, se gli animali non si impegnano in comportamenti di ricerca di droghe non c'è rilascio disregolato di glutammato sinaptico. Di conseguenza, la somministrazione acuta del farmaco da sola non è sufficiente per attivare la via del glutammato prefrontale accumbens, piuttosto questa via viene reclutata dagli animali che imparano un compito di ricerca della droga. È importante notare che non è stato osservato alcun aumento di glutammato durante la ricerca di cibo in animali addestrati ad autogestire il cibo, indicando che questa neuroplasticità non è indotta dall'imparare a cercare ricompense biologiche (McFarland et al, 2003). Sostenendo l'importanza della disregolazione nel rilascio di glutammato nel guidare il comportamento di ricerca di droghe, la somministrazione intra-accumbens di antagonisti del glutammato impedisce la ricerca di droghe, così come l'inattivazione del PFC (Cornish e Kalivas, 2000; Di Ciano e Everitt, 2001). Recentemente, è stata studiata una parte della neuroplasticità molecolare che mediava la disregolazione della proiezione del glutammato prefrontale sull'AN. Inoltre, sono state studiate alcune durevoli conseguenze del ripetuto rilascio di glutammato durante la ricerca di droghe.

Neuroplasticità che contribuisce alla trasmissione del glutammato disregolato

Poiché il rilascio aumentato di glutammato è duraturo, anche la corrispondente plasticità molecolare è duratura. La chiave tra questi adattamenti molecolari è la sottoregolazione dello scambio cistina-glutammato (xc-) (Panettiere et al, 2003). xc- è il passo che limita la velocità in base al quale le cellule acquisiscono la cistina per produrre il glutatione antiossidante intracellulare e si verifica scambiando l'assorbimento di una cistina in cambio del rilascio di una molecola di glutammato intracellulare nello spazio extracellulare (McBean, 2002). Normalmente, questo rilascio di glutammato non sinaptico si traduce in livelli nello spazio extracellulare sufficienti a stimolare gli autorecettori del glutammato metabotropico inibitori presinaptici (mGluR), e quindi a smorzare il rilascio di glutammato sinaptico (Moran et al, 2005). Tuttavia, ridotta xc- in NA dopo cocaina cronica rimuove questa inibizione tonica, aumentando la probabilità di rilascio di glutammato sinaptico. Questa riduzione del tono è combinata con una riduzione della segnalazione attraverso i mGluRs presinaptici, che si pensa derivino da una aumentata fosforilazione dei recettori (Xi et al, 2002), e l'induzione di una proteina chiamata attivatore della proteina G che segnala 3 (AGS3), che serve a limitare la segnalazione del recettore attraverso il Giα classe di proteine ​​G (Blumer e Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Questa relazione è illustrata in Figure 5 .

 

Si pensa che il ripetuto rilascio disregolato di glutammato sinaptico durante ripetuti episodi di ricerca di droghe contribuisca a un numero di cambiamenti postsinaptiche duraturi. Tra queste primarie vi sono i cambiamenti consolidati nella densità della colonna vertebrale dendritica osservati nelle aree corticali NA e prefrontali dopo somministrazione ripetuta di farmaci che danno assuefazione (Robinson e Kolb, 2004). È ben noto che l'applicazione del glutammato ai neuroni in coltura modifica la densità della colonna vertebrale, aumentando o diminuendo a seconda della quantità di stimolazione del recettore del glutammato e, forse, dei sottotipi stimolati (Lippman e Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Quindi, forse non è sorprendente che, a seconda di quale farmaco venga somministrato cronicamente, vi è un aumento (psicostimolanti) o una diminuzione (oppioidi) nella densità della colonna vertebrale (Robinson e Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). I meccanismi cellulari sottostanti della neuroplasticità che regolano la morfologia della colonna vertebrale sono un'area emergente di attività di ricerca estremamente intensa. Tuttavia, la regolazione del citoscheletro di actina che può sia stabilizzare o modificare la morfologia della colonna vertebrale è un candidato primario per un processo che può essere alla base dei cambiamenti nella densità della colonna vertebrale (Rao e Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied e Ehlers, 2004; Matus, 2005). Di conseguenza, vi è un aumento duraturo dell'actin ciclico dopo il ritiro dalla somministrazione cronica di psicostimolanti (Tutti et al, 2006). L'aumento del ciclo di actina si verifica, almeno in parte, da una riduzione della chinasi di Lim, che regola in modo critico la depolimerizzazione della F-actina, così come la maturazione della colonna vertebrale (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Oltre alle alterazioni della morfologia della colonna vertebrale, un'altra conseguenza dell'aumentata ciclica dell'actina sarebbe alterazioni nel traffico di proteine ​​nella membrana postsinaptica (Kasai et al, 2003). Sebbene non sia necessariamente il risultato di un aumento del ciclo di actina, un cambiamento potenzialmente critico nel traffico dei recettori postsinaptici è un aumento duraturo nell'inserzione di membrana dei recettori del glutammato AMPA (Mangiavacchi e Wolf, 2004; Dom. et al, 2005; Boudreau e Wolf, 2005). Sorprendentemente, tuttavia, l'aumento dei recettori AMPA è associato a un'incapacità di indurre depressione a lungo termine (che è generalmente associata a ridotti recettori AMPA) (martyn et al, 2006). Anche se questo risultato è stato recentemente contestato in uno studio che dimostra che dopo il ritiro dalla cocaina c'è un marcato aumento della corrente di AMPA nelle cellule spinose accumbens (Kourrich et al, 2007). In generale, i correlati elettrofisiologici della dipendenza nelle cellule spinose di accumbens sono attualmente un'area di una certa confusione in letteratura (Kalivas e Hu, 2006).

È interessante notare che stimolare i recettori del BDNF promuove l'actina ciclica e modula la densità della colonna vertebrale (Bramham e Messaoudi, 2005), il che indica che il summenzionato innalzamento progressivo del BDNF durante il ritiro può contribuire direttamente agli adattamenti duraturi nella trasmissione eccitatoria. In apparente contraddizione con questa ipotesi, stimolare i recettori BDNF negli accumbens promuove la ricerca di cocaina (Graham et al, 2007), un effetto anche suscitato inibendo l'actina ciclando nell'AN (Tutti et al, 2006). Tuttavia, uno studio recente ha rivelato che il rilascio di BDNF negli accumbens dopo la somministrazione nella PFC ha impedito sia la ricerca di droghe indotte dalla cocaina sia il rilascio di glutammato associato alla ricerca di cocaina (Berglind et al, 2007). Si è ipotizzato che il BDNF somministrato nella PFC fosse trasportato anterogradamente e rilasciato nell'AN per produrre questo effetto comportamentale (Altare et al, 1997). Pertanto, il rilascio endogeno di BDNF da afferenti prefrontali nella NA può produrre un effetto diverso rispetto alle quantità microinfettive di farmacologia.

Sebbene la neuroplasticità duratura nella NA e nello striato possa riflettere l'ipofrontalità osservata nei tossicodipendenti da neuroimaging, si presume che la neuroplasticità duratura si verifichi anche direttamente nella PFC. Infatti, la somministrazione ripetuta di psicostimolante aumenta la densità della colonna vertebrale dendritica sulle cellule piramidali prefrontali (Robinson e Kolb, 2004). In contrasto con le cellule spinose negli accumbens in cui l'aumento della densità della colonna vertebrale è associato ad una minore eccitabilità della membrana intrinseca (Zhang et al, 1998), le cellule piramidali prefrontali sembrano essere più facilmente stimolate (Dong et al, 2005). Questo è commisurato al grande aumento di glutammato sinaptico rilasciato nella NA prodotta durante la ricerca della droga e può, in parte, essere correlato a neuroadattamento cellulare come riduzione della segnalazione attraverso i recettori Gi-accoppiati a causa dell'elevato AGS3 (Kalivas et al, 2005). Di conseguenza, mentre i cambiamenti mediati dal recettore D2 nell'attivazione delle cellule prefrontali sembrano attenuati dopo il ritiro dalla cocaina cronica, gli effetti dell'attivazione dei recettori D1 accoppiati a Gs sono aumentati (Nogueira et al, 2006). Questo può contribuire all'aumentata eccitabilità e alla perdita di bistabile della membrana riportata nei neuroni prefrontali dopo cocaina cronica (Trantham et al, 2002), poiché la stimolazione del recettore D1 promuove l'inserimento del recettore AMPA nella membrana (Dom. et al, 2005). Il fatto che la stimolazione del recettore D1 nella PFC sia necessaria per ripristinare la ricerca di droghe è coerente con questa possibilità (Capriles et al, 2003; Sole e Rebec, 2005).

Riepilogo della neuroplasticità alla base dell'esecuzione delle recidive regolamentate e compulsive

Come mostrato in Figura 4cforme di neuroplasticità che perdurano durante l'astinenza forniscono i substrati neuroplastici alla base della vulnerabile vulnerabilità alla ricaduta nella dipendenza. Una varietà di studi supporta l'aumento del rilascio di glutammato prefrontale nella NA come mediatore critico della ricerca di droghe. Allo stesso modo, marcate alterazioni nella segnalazione di glutammato postsinaptico, comprese le variazioni morfologiche nei neuroni striatali, probabilmente contribuiscono ai cambiamenti. La plasticità cellulare che sta alla base sia dell'ipofrontalità apparente durante il basale che della forte risposta di PFC e degli output alla NA durante la ricerca della droga o il desiderio di farmaci sta iniziando a essere chiarita e, come indicato di seguito, costituiscono nuovi potenziali siti di azione per lo sviluppo di terapie farmacologiche per il trattamento dipendenza.

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INDICAZIONI FUTURE E IMPLICAZIONI CLINICHE

Man mano che aumentiamo la nostra comprensione dei circuiti e dei meccanismi cellulari attraverso i quali l'esposizione ripetuta ai farmaci aumenta la vulnerabilità alla ricaduta, nuovi potenziali bersagli farmacologici diventano evidenti. Il modo in cui questa transizione di vulnerabilità tra recidiva regolata e compulsiva offre razionali per lo sviluppo di nuovi farmaci, nonché una maggiore comprensione dei modi in cui i farmaci possono migliorare i risultati delle terapie psicosociali.

Conversione da compulsivo a recidiva regolamentata

L'uso delle terapie farmacologiche per facilitare la capacità dei tossicodipendenti di coinvolgere più processi dichiarativi e decisionali in recidiva è fondamentale per ridurre la ricaduta compulsiva. Come sottolineato sopra, il passaggio alla recidiva diventando un'abitudine basata su circuiti di memoria di lavoro inconsapevoli comporta una perdita di regolazione prefrontale. Con alcune droghe d'abuso questo si manifesta con deficit cognitivi in ​​funzioni legate all'attenzione, impulsività e capacità di alterare il comportamento sulla base di nuove informazioni. Sulla base di questi risultati, la farmacologicamente normalizzante o la neutralizzazione della neuroplasticità prodotta nel PFC per regolare i circuiti dell'abito striatale sembrerebbe un approccio prezioso. Come sottolineato sopra, i cambiamenti molecolari implicano un apparente declassamento della ricompensa biologica attraverso una ridotta trasmissione di dopamina e un aumento prefrontale della trasmissione del glutammato accumbens per favorire la ricerca di droghe. Pertanto, i farmaci che alterano la trasmissione della dopamina, la trasmissione del glutammato o la trasmissione GABA sono potenziali candidati. Inoltre, la proiezione GABA dall'AN viene colocalizzata con una varietà di neuropeptidi (McGinty, 2007), e questi peptidi, così come altri in corticolimibia sono anche candidati per lo sviluppo di farmaci.

Dopaminergics

 

La trasmissione della dopamina subisce cambiamenti differenziali a seconda del sottotipo di recettore. Quindi, c'è una riduzione nella segnalazione del recettore D2 (Volkow et al, 2004), un potenziale aumento della segnalazione D1 (Kalivas et al, 2005), e una marcata elevazione dei recettori D3 come risultato di aumenti duraturi nel BDNF (Neisewander et al, 2004). Ciò rende difficile prevedere come meglio indirizzare la trasmissione della dopamina. Tuttavia, vi sono eccellenti dati preclinici a supporto dell'uso di antagonisti D3 per inibire la ricerca di droghe (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

 

Sulla base della neuroplasticità descritta sopra, bloccare il rilascio di glutammato sinaptico associato alla ricerca di droghe sembrerebbe essere un approccio eccellente per diminuire la motivazione alla ricaduta. Tuttavia, non è possibile utilizzare antagonisti completi dei recettori del glutammato ionotropico a causa di effetti collaterali inaccettabili. Di conseguenza, una varietà di meccanismi farmacologici sta emergendo per modulare piuttosto che bloccare la trasmissione del glutammato. Alcuni di questi composti sono già entrati in studi clinici e mostrano una modesta efficacia. Ad esempio, l'acamprosato e il topiramato hanno azioni deboli come antagonisti dei recettori AMPA (Myrick e Anton, 2004; Cubells, 2006). È stato riportato che il topiramato riduce le ricadute nei tossicodipendenti da cocaina (Kampman et al, 2004). Inoltre, modafinil e N-acetilcisteina che agisce per aumentare il glutammato extracellulare e quindi stimolando l'inibizione indotta da mGluR del rilascio di glutammato sinaptico ha mostrato efficacia nella recidiva della cocaina o nella craving indotta da cue, rispettivamente (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tre laboratori indipendenti hanno riferito (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Cervo et al, 2007) che modafinil riduce il livello di cocaina possibilmente aumentando il glutammato extracellulare e attivando mGluR inibitorio come descritto sopra. Inoltre, nei modelli preclinici, gli agonisti di mGluR2 / 3 hanno dimostrato di inibire la ricerca di droghe (baptista et al, 2004; Peters e Kalivas, 2006).

GABAergics

 

I modelli preclinici di cocaina ed eroina mostrano che la diminuzione del rilascio di GABA nel VP da parte di NA afferenti è associata alla ricerca di droghe (Caille e Parsons, 2004; Codolo et al, 2005). Sostenendo l'importanza di questo adattamento, i farmaci che promuovono la trasmissione del GABA hanno mostrato risultati promettenti in studi preclinici e clinici, vigabatrin (inibitore della GABA transferasi), gabapentin (meccanismo poco chiaro) e baclofen (agonista GABAb). Il lettore fa riferimento a recenti panoramiche sull'uso di GABAergics nel trattamento della tossicodipendenza (O'Brien, 2005; Vocci e Ling, 2005).

Peptidergics

 

Molti neuropeptidi sono colocalizzati con GABA nella proiezione dall'AN, inclusi neurotensina, sostanza P, dinorfina e CART (McGinty, 2007). Sebbene la nostra conoscenza di come questi peptidi contribuiscano o meno alla regolazione della ricerca di droghe mediata dalla accumbens alla proiezione di pallidum sia relativamente scarsa, è stato dimostrato che il blocco dei recettori encefalina nel VP impedisce la ricerca di cocaina nei modelli animali (Codolo et al, 2005), un effetto che forse contribuisce all'utilità del naltrexone nella dipendenza da etanolo (Vocci e Ling, 2005).

Conclusioni

Sebbene ci siano stati importanti progressi nella nostra comprensione della neuroplasticità che sta alla base dello sviluppo della dipendenza e della vulnerabile vulnerabilità alla ricaduta, siamo in una fase molto nascente nel poter applicare questa nuova conoscenza per trattare i tossicodipendenti. Anche se abbiamo alcuni candidati farmacologici stabiliti per la regolazione della neurotrasmissione tra i neuroni nel circuito mostrato come importante, è difficile manipolare la neuroplasticità prodotta nella segnalazione intracellulare che è così importante per la dipendenza. L'utilizzo di questa nuova informazione attende lo sviluppo di composti selettivi per proteine ​​mirate nelle vie di segnalazione e, cosa più importante, i mezzi per fornire i composti. Ciononostante, le forme di neuroplasticità identificate fino ad oggi indicano la strada verso terapie future che diventeranno disponibili con l'evolversi della tecnologia di consegna.

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Note

COMUNICAZIONE

Il dottor O'Brien ha prestato servizio come consulente negli ultimi tre anni per Alkermes, Cephalon, Forest e McNeil Laboratories. Il dottor Kalivas non ha nulla da rivelare.

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Referenze

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