Ruolo funzionale del dominio N-Terminal di ΔFosB in risposta a stress e droghe di abuso (2014)

Neuroscienza. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Astratto

Il lavoro precedente ha implicato il fattore di trascrizione, ΔFosB, che agisce nel nucleo accumbens, nel mediare gli effetti pro-gratificanti di droghe d'abuso come la cocaina e nel mediare la resilienza allo stress sociale cronico. Tuttavia, i modelli di trasferimento genico transgenico e virale utilizzati per stabilire questi fenotipi di ΔFosB esprimono, oltre a ΔFosB, un prodotto di traduzione alternativa di ΔFosB mRNA, denominato Δ2ΔFosB, che manca dell'N-terminale 78 presente in ΔFosB. Per studiare il possibile contributo di Δ2ΔFosB a questi fenotipi di droga e stress, abbiamo preparato un vettore virale che sovraesprime una forma mutante puntiforme di ΔFosB mRNA che non può subire traduzione alternativa e un vettore che sovraesprime Δ2ΔFosB da solo. I nostri risultati mostrano che la forma mutante di ΔFosB, quando sovraespressa nel nucleo accumbens, riproduce il miglioramento della ricompensa e della resilienza osservata con i nostri modelli precedenti, senza effetti per Δ2ΔFosB. Anche la sovraespressione di FosB a lunghezza intera, l'altro prodotto principale del gene FosB, non ha alcun effetto. Questi risultati confermano il ruolo unico di ΔFosB nel nucleo accumbens nel controllo delle risposte alle droghe di abuso e stress.

INTRODUZIONE

ΔFosB è codificato dal FosB gene e condivide l'omologia con altri fattori di trascrizione della famiglia Fos, che includono c-Fos, FosB, Fra1 e Fra2. Tutte le proteine ​​della famiglia Fos sono indotte rapidamente e transitoriamente in specifiche regioni del cervello dopo somministrazione acuta di molte droghe d'abuso [vedi ]. Queste risposte sono viste in modo predominante nel nucleus accumbens (NAc) e nello striato dorsale, che sono importanti mediatori delle azioni ricompensanti e locomotorie dei farmaci. Tutte queste proteine ​​della famiglia Fos, tuttavia, sono altamente instabili e ritornano ai livelli basali entro poche ore dalla somministrazione del farmaco. Al contrario, ΔFosB, a causa della sua insolita stabilità in vitro e in vivo (; Carle et al., 2006; ), si accumula in modo univoco all'interno delle stesse regioni cerebrali dopo esposizione ripetuta al farmaco (; ; ). Studi più recenti hanno dimostrato che l'esposizione cronica a determinate forme di stress induce anche l'accumulo di ΔFosB nel NAc e che tale induzione avviene preferenzialmente in animali relativamente resistenti agli effetti deleteri dello stress (cioè animali resilienti) (; , ).

Abbiamo dimostrato che la sovraespressione di ΔFosB nel NAc, in topi transgenici inducibili o mediante trasferimento genico mediato da virus locale, aumenta la sensibilità di un animale agli effetti stimolanti e locomotori dell'attivazione della cocaina e di altre droghe d'abuso (; ; ; ; Robison et al., 2013). Tale induzione aumenta anche il consumo e la motivazione per i premi naturali (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), aumenta la ricompensa della stimolazione cerebrale nei paradigmi di auto-stimolazione intra-cranica () e rende gli animali più resistenti a diverse forme di stress cronico (, ). Allo stesso modo, i topi che costitutivamente mancano di espressione di FosB a lunghezza intera, ma mostrano una maggiore espressione ΔFosB, mostrano una ridotta sensibilità allo stress (). Insieme, queste scoperte supportano l'opinione che ΔFosB, agendo nel NAc, aumenta lo stato di ricompensa, l'umore e la motivazione di un animale.

Tuttavia, un avvertimento importante di questi studi è che un altro prodotto del FosB il gene, denominato Δ2ΔFosB, è anche espresso in tutti questi topi mutanti genetici e nei sistemi di vettori virali, lasciando aperto il possibile contributo di Δ2ΔFosB ai fenotipi comportamentali osservati. Δ2ΔFosB è tradotto da un codone di inizio alternativo situato all'interno di ΔFosB trascrizione di mRNA (). Questa traduzione alternativa porta alla formazione di Δ2ΔFosB, a cui manca il terminale N 78 aa di ΔFosB. In questo studio, abbiamo esaminato il ruolo di Δ2ΔFosB in modelli di abuso di droghe e stress sovraesprimendoli, o ΔFosB o FosB, con vettori AAV (virus adeno-associati); abbiamo usato una forma mutante di ΔFosB mRNA che non può subire questo meccanismo di traduzione alternativa. I nostri risultati confermano che le azioni pro-ricompensa e pro-resilienti viste in studi precedenti sono infatti mediate da ΔFosB e non dagli altri due protenproducts del FosB gene, FosB a lunghezza intera o Δ2ΔFosB.

METODI

Animali

Prima della sperimentazione, i topi maschi 9-11-vecchi di C57BL / 6J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) erano raggruppati in gruppi a cinque per gabbia in una sala colonia impostata a temperatura costante (23 ° C) in un ciclo 12 hr luce / buio (luci accese a 7 AM) con accesso ad libitum a cibo e acqua. Alcuni esperimenti hanno utilizzato topi bitransgenici in cui la sovraespressione di ΔFosB è sotto il controllo del sistema di regolazione del gene della tetraciclina, come descritto (). I topi sono stati usati su doxiciclina (per mantenere l'espressione genica off) o fuori doxiciclina che consente l'espressione di ΔFosB. Tutti i protocolli sono stati approvati dalla Commissione per l'assistenza e l'uso di animali (IACUC) presso il Monte Sinai.

Vettori AAV

Abbiamo utilizzato il sierotipo AAV2 per il confezionamento di vettori AAV che esprimono FosB, ΔFosB o Δ2ΔFosB a lunghezza intera sotto il promotore del citomegalovirus umano immediato (CMV) con proteina fluorescente Venus codificata dopo un intervento IRES2 (sito di rientro interno del ribosoma 2). Il costrutto AAV-ΔFosB ha espresso una forma mutante di ΔFosB mRNA, dove il codone che rappresenta Met79 è stato mutato in Leu per cancellare il sito di inizio traduzione alternativo che genera Δ2ΔFosB.

Trasferimento genico mediato da virale

I topi sono stati posizionati in piccoli strumenti stereotassici animali sotto ketamina (100 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg) in anestesia e le loro superfici craniche sono state esposte. Trentatré aghi siringa di gauge sono stati bilateralmente abbassati nel NAc per infondere 0.5 μl di vettore AAV ad angolo 10 ° (anteriore / posteriore + 1.6; mediale / laterale + 1.5; dorsale / ventrale - 4.4 mm). Le infusioni si sono verificate a una velocità di 0.1 μl / min. Gli animali che ricevevano iniezioni di AAV sono stati autorizzati a recuperare per almeno 24 ora dopo l'intervento chirurgico. Per conferma dell'espressione, i topi sono stati anestetizzati e perfusi intracardialmente con 4% paraformaldeide / PBS (soluzione salina tamponata con fosfato). I cervelli sono stati sottoposti a crioprotezione con 30% di saccarosio e quindi congelati e conservati a -80 ° C fino al momento dell'uso. Sezioni coronali (40 μm) sono state tagliate su un criostato e processate per la scansione mediante microscopia confocale.

Test comportamentali

I topi sono stati studiati con diversi test comportamentali standard secondo i protocolli pubblicati come segue:

Cronico (giorni 10) stress sociale di sconfitta è stato eseguito esattamente come descritto (; ). In breve, un mouse sperimentale e un aggressore CD1 sono stati messi insieme per 5 min nella gabbia del mouse di CD1. Sono stati quindi separati da un divisore di plastica, che è stato perforato per consentire il contatto sensoriale per il promemoria della giornata. Ogni mattina per i giorni 10, il mouse sperimentale è stato spostato in una gabbia del mouse di un aggressore diverso. Topi di controllo non sconfitti subiscono esposizioni simili, ma con altri topi C57BL / 6J. Test per l'interazione sociale sono stati eseguiti come precedentemente descritto (; ). In breve, il mouse di prova è stato collocato all'interno di una nuova arena che includeva una piccola gabbia su un lato. Il movimento (ad esempio, la distanza percorsa, il tempo trascorso in prossimità di questa piccola gabbia) è stato monitorato inizialmente per 150 sec quando la gabbia piccola era vuota, seguita da un 150 sec aggiuntivo con un mouse CD1 in quella gabbia. Le informazioni sul movimento sono state ottenute utilizzando il software EthoVision 5.0 (Noldus).

Abbiamo usato uno standard, imparziale preferenza del luogo condizionata (CPP) (; Robison et al., 2013). In breve, gli animali sono stati testati per 20 min in una scatola a tre camere monitorata con fascio di foto con libero accesso a camere laterali ecologicamente distinte. I topi sono stati quindi divisi in gruppi di controllo e sperimentali con equivalenti punteggi pretest. Dopo la manipolazione sperimentale, i topi hanno subito quattro sessioni di allenamento 30 min (alternando cocaina e associazione salina). Nel giorno del test, i topi hanno avuto 20 min di accesso illimitato a tutte le camere e un punteggio CPP è stato calcolato sottraendo il tempo trascorso nella camera meno accoppiata alla cocaina trascorsa nella camera accoppiata alla soluzione salina. L'attività locomotoria indotta da cocaina è stata misurata mediante interruzioni del fascio di luce nella scatola CPP per 30 min dopo ogni iniezione di prova.

Elevato labirinto i test sono stati eseguiti utilizzando Plexiglass nero dotato di superfici inferiori bianche per fornire contrasto (). I topi sono stati posizionati al centro del labirinto plus e hanno permesso di esplorare liberamente il labirinto per 5 min in condizioni di luce rossa. La posizione di ciascun mouse nel tempo tra le braccia aperte e chiuse è stata monitorata con l'apparecchiatura per videotracking (Ethovision) e una telecamera montata sul soffitto.

Generale, ambulatorio attività locomotoria durante la fase notturna è stata valutata in gabbie domestiche con un dispositivo a griglia fotocellula (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) che ha contato il numero di interruzioni del fascio di foto ambulatoriali durante un periodo di 12 hr ().

Macchia occidentale

I campioni NAc sono stati sottoposti a Western blotting come descritto (, ). Le dissezioni congelate di NAc sono state omogeneizzate in 100 μl di tampone contenente cocktail di inibitori della fosfatasi I e II (Sigma, St. Louis, MO, USA) e inibitori della proteasi (Roche, Basel, Svizzera) utilizzando un processore ultrasonico (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , STATI UNITI D'AMERICA). Le concentrazioni di proteine ​​sono state determinate utilizzando un saggio proteico DC (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) e 10-30 μg di proteine ​​sono state caricate su gel X-XUM%% o 12.5% -4% di tris-HCl plyacrylamide per il frazionamento dell'elettroforesi (Bio -RAD). Dopo il trasferimento delle proteine ​​in filtri di nitrocellulosa, i filtri sono stati incubati con un anticorpo anti-FosB che riconosce tutto FosB prodotti genici, quindi con anticorpi secondari e infine quantificati utilizzando il sistema Odyssey (Li-Cor) in base ai protocolli del produttore.

Statistiche

Sono stati utilizzati ANOVA e test t di Student, corretti per confronti multipli, con significatività fissata a p <0.05.

RISULTATI

Come mostrato in Figura 1A, il FosB il gene codifica mRNA per FosB a lunghezza intera e per ΔFosB. ΔFosB mRNA è generato da un evento di splicing alternativo all'interno di Exon 4 del FosB trascrizione primaria; ciò si traduce nella generazione di un codone di arresto prematuro e nella proteina ΔFosB troncata, a cui manca il C-terminale 101 presente in FosB. FosB e ΔFosB L'mRNA condivide lo stesso codone di inizio ATG, situato verso la fine di 3 di 1. È stato conosciuto fin dalla clonazione originale di FosB i prodotti che i due mRNA condividono anche siti di traduzione alternativa iniziano con Exon 2, chiamati Δ1, Δ2 e Δ3 ATG. Il lavoro precedente ha mostrato che un prodotto proteico minore è generato da ΔFosB mRNA, ma non FosB mRNA, tramite Δ2 ATG; questa proteina è chiamata Δ2ΔFosB e manca la 78 aa regione N-terminale di ΔFosB (). Al contrario, gli ATG Δ1 e Δ3 sembrano essere silenziosi, poiché non vi è alcuna prova del loro uso nella traduzione del FosB o ΔFosB trascrizioni.

Figure 1  

Livelli di espressione di FosB prodotti genetici

Figura 1B illustra l'induzione di FosB prodotti genici in NAc dopo un ciclo ripetuto di somministrazione di cocaina, con animali esaminati 2 ora dopo l'ultima dose di cocaina. A questo punto, entrambe le proteine ​​ΔFosB e FosB mostrano induzione significativa da cocaina, senza induzione costante di Δ2ΔFosB. Si noti che l'induzione sia di ΔFosB che di FosB è diversa dal pattern osservato a 24 hr o più dopo l'ultima dose di farmaco, quando solo ΔFosB è indotto a causa della stabilità unica della proteina ΔFosB (; ; ). Tuttavia, contrariamente alla mancanza di induzione di Δ2ΔFosB da parte della somministrazione ripetuta di cocaina, il sistema di topo bitransgenico che abbiamo usato per sovraesprimere ΔFosB e per studiarne le conseguenze comportamentali (; ; ) porta a un significativo, anche se inferiore, livello di sovraespressione di Δ2ΔFosB in aggiunta a ΔFosB (Figura 1C). Un simile livello di induzione di Δ2ΔFosB è visto con i nostri vettori virali che sovraesprimono il wildtype ΔFosB (ad esempio, vedi Figure 2 ). Queste osservazioni sollevano la possibilità che alcune delle presunte azioni di ΔFosB precedentemente riportate possano essere mediate in parte tramite Δ2ΔFosB.

Figure 2

Espressione selettiva di FosB prodotti genici con vettori AAV in cellule Neuro2A

Per distinguere i ruoli differenziali di ΔFosB rispetto a Δ2ΔFosB, abbiamo generato un vettore AAV che sovraesprime Δ2ΔFosB da solo, così come un nuovo vettore che sovraesprime una forma mutante di ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) che non può essere soggetto a traduzioni alternative per generare Δ2ΔFosB. Entrambi i vettori esprimono anche Venere come un segno di espressione. Abbiamo confrontato gli effetti di questi due vettori con gli altri, che esprimono FosB più Venere o Venere come controllo. La capacità di questi nuovi vettori AAV di sovraesprimere selettivamente i loro transgeni codificati è raffigurata in Figure 2 .

Successivamente, per testare l'effetto di ciascuno FosB prodotto genico, che agisce nel NAc. sul comportamento complesso, abbiamo iniettato ciascuno di questi AAV in questa regione del cervello bilateralmente da gruppi separati di topi e, 3 settimane più tardi, quando l'espressione del transgene è massima (Figura 3A), eseguito una batteria di test. In primo luogo abbiamo valutato l'abilità del FosB prodotti genici per influenzare il fenotipo pro-resilienza riportato precedentemente per ΔFosB nel paradigma della sconfitta sociale (, ), Come mostrato in Figura 3A, i topi di controllo che esprimevano solo Venere mostravano il decremento atteso nel comportamento di interazione sociale, un marcatore comportamentale ben definito di suscettibilità (; ). La sovraespressione di mΔFosB ha completamente invertito questo fenotipo, in contrasto con Δ2ΔFosB e FosB che non hanno avuto alcun effetto.

Figure 3  

Effetto di FosB prodotti genici in NAc sulle risposte comportamentali alla cocaina o allo stress sociale

Per testare il contributo relativo di ciascuno FosB prodotto genico per gli effetti gratificanti della cocaina, abbiamo sovraespresso Δ2ΔFosB stesso, mΔFosB o FosB bilateralmente nel NAc e studiato gli animali nel paradigma della preferenza del luogo condizionato. Come mostrato in Figura 3B, l'iperespressione bilaterale del mΔFosB nel NAc aumenta gli effetti condizionanti del luogo di una dose soglia di cocaina, che non ha prodotto una preferenza significativa per gli animali di controllo che esprimono Venere. Al contrario, la sovraespressione di Δ2ΔFosB o FosB non ha avuto alcun effetto sul condizionamento del luogo della cocaina. Poiché abbiamo utilizzato una dose soglia di cocaina, che non ha prodotto una preferenza di luogo significativa negli animali di controllo, non possiamo escludere la possibilità che FosB o Δ2ΔFosB possano ridurre gli effetti gratificanti della cocaina.

Infine, per valutare i comportamenti di base, abbiamo esaminato l'attività locomotoria nella gabbia di casa degli animali e il comportamento ansioso nell'elevato labirinto. La sovraespressione di FosB, mΔFosB, o Δ2ΔFosB nel NAc ha avuto un effetto sull'attività locomotoria, sebbene FosB e Δ2ΔFosB-ma non mΔFosB-abbiano prodotto una piccola ma significativa diminuzione del comportamento ansioso nell'elevato labirinto (Figura 3D, E). Questi dati suggeriscono che FosB l'espressione genica non altera sensibilmente il comportamento in condizioni normali.

DISCUSSIONE

I risultati del presente studio confermano che il fenotipo riportato precedentemente per ΔFosB è effettivamente mediato da ΔFosB e non da Δ2ΔFosB, un prodotto in alternativa tradotto di ΔFosB mRNA a cui manca il terminale N di ÀFosB. Mentre i nostri strumenti utilizzati in precedenza per sovraesprimere ΔFosB determinano anche la generazione di bassi livelli di Δ2ΔFosB, mostriamo qui che la sovraespressione in NAc di una forma mutata di ΔFosB L'mRNA, che non può generare Δ2ΔFosB a causa della mutazione del codone di partenza alternativo coinvolto, ricapitola l'aumento sia della ricompensa della cocaina sia della resilienza alla sconfitta sociale indicata in precedenza per ΔFosB (; ). Inoltre, la sovraespressione di Δ2ΔFosB non ha alcun effetto su cocaina o risposta allo stress. Mostriamo anche, per la prima volta, che la sovraespressione di FosB a lunghezza intera in NAc non ha alcun effetto sulle risposte comportamentali alla cocaina o allo stress.

Mentre questi risultati non escludono la possibilità che Δ2ΔFosB, come prodotto proteico minore del FosB gene, potrebbe esercitare effetti funzionali in altre regioni del cervello o nei tessuti periferici, i nostri risultati confermano comunque il contributo unico di ΔFosB, che agisce nel circuito di ricompensa NAc, nel promuovere la ricompensa della cocaina e la resilienza allo stress.

Punti Salienti

  • ΔFosB L'mRNA dà origine a ΔFosB e al minore in alternativa tradotto Δ2ΔFosB.
  • La sovraespressione di ΔFosB da sola conferma il suo fenotipo pro-reward e pro-resilience.
  • Al contrario, Δ2ΔFosB non ha alcun effetto sulla ricompensa della cocaina o sulla vulnerabilità da stress.
  • FosB a figura intera, codificato da FosB l'mRNA, inoltre, non influisce sulla ricompensa o sulla resilienza.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institute of Mental Health e National Institute on Drug Abuse, dalla fondazione Ishibashi e dalla Japan Society for the Promotion of Science (numeri JSPS KAKENHI: 24591735).

Le note

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Referenze

  1. Conosci LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. L'espressione Delta JunD nel nucleo accumbens impedisce la ricompensa sessuale in criceti siriani femminili. Genes Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Ruolo essenziale del BDNF nella via mesolimbica della dopamina nello stress da sconfitta sociale. Scienza. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. L'assenza del dominio del degronico C-terminale conservato contribuisce alla stabilità unica di ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigeni cronici associati a Fos: varianti stabili di deltaFosB indotte nel cervello da trattamenti cronici. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB aumenta l'incentivo per la cocaina. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modula in modo differenziale la funzione del percorso diretto e indiretto del nucleo accumbens. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  7. Siepi VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. La sovraespressione ΔFosB nel nucleo accumbens aumenta la ricompensa sessuale in criceti siriani femminili. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Topi mutanti FosB: perdita di induzione cronica da parte della cocaina di proteine ​​correlate al Fos e maggiore sensibilità agli effetti psicomotori e gratificanti della cocaina. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  9. Spero che BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induzione di un complesso AP-1 di lunga durata composto da proteine ​​Fos alterate nel cervello da cocaina cronica e altri trattamenti cronici. Neurone. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. L'espressione del fattore di trascrizione ΔFosB nel cervello controlla la sensibilità alla cocaina. Natura. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. I knockout condizionali del BDNF mostrano differenze di genere nei comportamenti correlati alla depressione. Biol Psychiatry. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB potenzia gli effetti gratificanti della cocaina riducendo al contempo gli effetti pro-depressivi dell'agonista kappa-oppioide U50488. Biol Psychiatry. 2012; 71: 44-50. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Meccanismi di trascrizione della dipendenza: ruolo di deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB È essenziale per il miglioramento della tolleranza allo stress e antagonizza la sensibilizzazione locomotoria di FosB. Biol Psychiatry. 2011; 70: 487-495. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induzione di ΔFosB nelle regioni del cervello correlate alla ricompensa dopo stress cronico. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Labirinto I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modelli distinti di induzione ΔFosB nel cervello da droghe d'abuso. Sinapsi. 2008; 62: 358-369. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  17. Brocche KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB nel nucleo accumbens è fondamentale per rinforzare gli effetti della ricompensa sessuale. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  18. Brocche KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. L'esperienza sessuale aumenta la ricompensa dell'anfetamina e la spinogenesi del nucleo accumbens attraverso l'attività del recettore D1 dopaminergico e l'induzione del deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Comportamento simile alla mania indotto dalla rottura di CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. La diminuzione delle preferenze alimentari produce un aumento di emotività e rischio di recidiva dietetica. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regolazione della stabilità ΔFosB mediante fosforilazione. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. La fosforilazione di ΔFosB media la sua stabilità in vivo. Neuroscienza. 2009; 158: 369-372. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB nei circuiti di ricompensa del cervello media la resilienza allo stress e alle risposte antidepressive. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  24. Vialou V, Labirinto I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Il fattore di risposta sierica promuove la resilienza allo stress sociale cronico attraverso l'induzione di ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Firenze TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. L'influenza di ΔFosB nel nucleo accumbens sul comportamento naturale legato alla ricompensa. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB regola il funzionamento della ruota. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: un ruolo essenziale per ΔFosB nel nucleo accumbens nell'azione della morfina. Nature Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]