肥満手術後のドーパミンタイプ2受容体有効性の減少：予備所見（2010）

はじめに

肥満手術は肥満の最も効果的な治療法です。 手術による減量が成功すると、併存疾患が大幅に改善し、死亡率が低下します（Sjostrom et al。、2007）。 これは、有効性が限られている利用可能な医学療法とは対照的です（Sjostrom et al。、2004）。 RYGBは、米国で行われる最も一般的な減量手順です（Santry et al。、2005）。 RYGBにより、60％の余分な重量が失われます（Buchwaldら、2009）、および体重減少の大部分は長期間維持されます（Sjostrom et al。、2007）。 RYGBの成功の多くは、食物摂取の急激な減少が術前のレベルを長期間下回ったままであることに起因すると考えられています（Sjostrom et al。、2004）。 もりにご ら RYGB後の6週で、継続的な急激な体重減少にもかかわらず、空腹感が減少し、満腹感が改善すると報告しました（Morinigo et al。、2006）。 垂直スリーブ胃切除（VSG）外科的処置。これにより、体重が減少し、空腹感が減少し、RYGBと同様の満腹感が改善されます（カラマナコス他、2008b）、進行性肥満のために増加率で実施されています（Iannelli et al。、2008）。 これらの手順が空腹感と満腹感を改善するメカニズムはほとんど知られていません。

ドーパミン作動性神経伝達は、食欲行動の動機付けおよび栄養要求を超えて食べる欲求を促進する食物刺激の強化において極めて重要な役割を果たす（Volkow et al。、2008）。 ドーパミン（DA）は、DAが背側線条体で回復しない限り、DAを合成しない食物摂取およびげっ歯類マウスの動機の根底にあります。Szczypkaら、2001）。 王 ら ドーパミンD型を使用したPETイメージング₂/ D₃ （DA D2）極度の肥満（BMI> 2 kg / m）の被験者におけるDAD40受容体の利用可能性を測定するための受容体放射性リガンド²）。 彼らは、線条体におけるDA D2受容体の可用性の低下を示した（Wangら、2001a）、薬物中毒の多数の研究で見たものと同様（Volkow et al。、1999）。 さまざまな動物モデルは、肥満における線条体DA D2受容体の減少をサポートしています（Hamdiら、1992; 黄ら、2006）。 肥満および嗜癖における線条体DA D2受容体の減少は、ドーパミン作動性神経伝達および報酬の感知の低下を引き起こし、食物摂取または虐待の物質の増加の代償行動につながると考えられています。

ドーパミン作動性神経伝達は、肥満の治療のためにRYGBおよびVSG手術後の数ヶ月で改善し、より高い報酬刺激と改善された摂食行動に寄与するという仮説をテストすることを目的としました。 肥満治療が成功した後の食欲改善のメカニズムを理解することは、最終的に肥満治療のための新しい治療法の進歩を支援します。

2。 結果

46±2kgのベースライン重量と118±6 kg / mのボディマス指数（BMI）を持つ5人の女性（43±3歳）² 術前および術後に研究された（テーブル1). テーブル1 人口統計および関連する病歴データの詳細。 術後研究では、平均体重減少は14±1 kg、または初期体重の12±1％であり、BMIは38±3 kg / mに大幅に減少しました。² （両方ともp = 0.043）。 Beck Depression Inventory-II（BDI）は、それぞれ術前および術後に平均スコア2±1および1±1（p = 0.882）で完了しました。 手術前後の過食症スコア（Sjostrom et al。）は、それぞれ11±3および3±2（p = 0.109）でした。

テーブル1

件名人口統計学および病歴

反復測定分散分析では、側性相互作用（すべてp≥0.152）による側性（左側と右側）または手術（術前と術後）の主な影響は示されませんでした。 したがって、右側および左側の領域からのデータは、各ROI内でさらに分析するために平均化されました。 全体としてDA D2受容体の可用性は、以下に示すように、個人の術後低下しました。 テーブル2、およびグループについては、 テーブル3。 平均結合能（BP_ND）黒質（図1）多重比較のために補正された場合、p値が多重比較のために補正されなかった場合、尾状、視床下部、内側視床および扁桃体の減少は有意でした（テーブル3).

図1

アキシャル[¹⁸F] BPのfallyprideパラメトリック画像_ND （a）肥満手術の前および（b）7週間後の黒質のレベル。

テーブル2

術前から肥満手術後までの個人の地域または関心ごとの変化率。

テーブル3

グループの術前および肥満手術後の地域結合電位（平均±SEM）、手術後の平均パーセント減少、およびカッコ内のペアt検定およびウィルコクソン符号順位検定による有意水準。

各PETスキャンの前に、空腹時ホルモンのサンプルを収集しました。 2人の被験者、1人はベースライン、もう1人は術後、PETスキャンの8時間全体にわたって絶食しませんでした。 これらの2被験者のホルモンデータは分析に含まれていなかったため、これらのテストの統計的検出力が低下しました。 これらの2の時間で短縮された高速化がイメージング結果に影響を与えたことに感謝しませんでした。 データを組み合わせた3被験者では、インスリンレベルは手術前の34±7 microU / mlから手術後の13±1 microU / ml（p = 0.109）に減少しました。 レプチンレベルも手術で減少し、51±7 ng / mlから39±11 ng / ml（p = 0.109）になりました。 総グレリンレベルに変化はありませんでした（637±248対588±140 pg / ml、p = 1.0）。

3。 討論

DA D2受容体の可用性は、摂食行動に関連する多くの地域での肥満手術後の7週で減少しました。 DA D2受容体の可用性の低下は、放射性リガンドと競合する細胞外DAレベルの増加を表すと解釈されます。 この研究で観察されたDA D2受容体の可用性の低下レベルは、細胞外DAレベルを増加させるために薬剤を使用した他の研究に匹敵します（Riccardi et al。、2006）。 王 ら 人間の肥満DA D2受容体の可用性が減少することを明らかにしました（Wangら、2001b）、これは肥満のrod歯類モデルにおける低レベルのDA D2受容体を示す前臨床研究と一致しています（Hamdiら、1992; 黄ら、2006）。 Ro歯類の肥満モデルは、DA放出の減少の証拠も提供しています（Thanosら、2008）、この発見は人間の肥満では確認されていませんが。 私たちのデータの別の解釈は、DA D2受容体レベルが手術後に低下することであり、これは食欲行動および食物摂取に有害な影響を与え、手術後に見られる臨床的変化と矛盾することが予想されます。 RYGBおよびVSG手術後の食欲行動の改善は、DA受容体の可用性の低下として現れるDAレベルの増加によってよりよく説明されます。

食事量を減らしたにもかかわらず、RYGBとVSGの後に満腹感が改善されますMorinigo et al。、2006）（カラマナコス他、2008b）。 私たちのデータは、視床下部のDAレベルの増加をサポートしています。視床下部は、食欲の調節における重要な領域であり、手術後のこの改善に関与している可能性があります。 げっ歯類では、視床下部外側領域へのDA注入により、食事量の減少により食物摂取量が減少します（Yangら、1997）早期の満腹感を誘発する可能性が高い。 視床下部は、黒質からの摂食行動に影響を及ぼすドーパミン作動性入力を受け取ります（ホワイト、1986）、これはROIであり、最大かつ統計的に有意な変化が見られました。 黒質ドーパミン神経活動は、背側線条体（被殻および尾状核）の報酬プロセスにも不可欠です（中里、2005）。 PETイメージングを使用して、小 ら 背側線条体における食物誘発性のDA放出のレベルは、食物摂取からの快感の自己報告と正の関連があることを実証した（Smallら、2003）。 食物からの喜びの増加は、患者が手術後の食事パターンを即座に劇的に変更する方法に役割を果たす可能性があります。

また、感情的な価値をやりがいのある刺激に割り当てる脳領域である扁桃体のDA D2受容体の可用性の低下を示し、線条体および前頭前野とともに条件付けに重要な役割を果たします（グリムアンドシー、2000）。 扁桃体および腹側線条体、ならびに内側視床（およびおそらく黒質）は、実際の食物の受け取りと比較して、食物の手がかりおよび食物の予想によって優先的に活性化されます（Smallら、2008）。 食物の手がかりと期待によって活性化される脳の多くの領域でDAが増加するという観察は、過剰な食物の手がかりと曝露で満たされている私たちの現在の環境が多くの患者の負の摂食行動にどのように影響するかについての理解を高めます。 私たちが観察したDAレベルの増加は、強壮性DA活性の増加を反映している可能性が高く、食物渇望をもたらす条件のある治療法への曝露に関連する相性DAの増加を減衰させるのに役立つVolkow et al。、2002）。 総合すると、食物の予測に関与する地域のDAレベルの増加は、肥満手術後の食物欲求の減少に役割を果たす可能性があります。

他の人が報告したように（Faraj et al。、2003）、肥満手術後にインスリンとレプチンが減少することが観察されました。 これらのホルモンの変化は、手術後のドーパミン作動性シグナル伝達の変化にも寄与する可能性があると想定しています。 前臨床試験では、食物摂取を制限すると線条体のDAレベルが増加し、インスリンとレプチンが減少します（Thanosら、2008）、および報酬関連の行動を強化します。 ドーパミン作動性ニューロンには、インスリンとレプチン（Figlewiczら、2003）受容体、およびインスリンとレプチンによる治療は、報酬関連の行動を抑制する（FiglewiczとBenoit、2009）。 インスリンは、ドーパミン輸送体の活性を高めます（FiglewiczとBenoit、2009）、したがって、インスリンレベルの高い状態（肥満など）は、ドーパミンのターミナルへの取り込みの強化から細胞外DAレベルの低下につながると予想されます。 肥満手術後の血漿レプチンの減少も、DAレベルの上昇に寄与した可能性があります。 肥満のげっ歯類を高脂肪から低脂肪の食事に切り替えると、腹側被蓋野および黒質における血漿レプチンレベルが低下し、チロシンヒドロキシラーゼ（TH、ドーパミン合成の律速酵素）mRNA発現が増加します（Liら、2009）。 レプチンはドーパミン作動性ニューロンの発火を減少させます（Hommelら、2006）、肥満手術後にDAレベルがどのように増加するかについて、別の潜在的なメカニズムを提示します。

私たちのレポートは、RYGB後のDA D2受容体の可用性を報告している他の唯一の研究とは異なることに注意することが重要ですSteeleら、2009）。 スティール ら 同様の術前BMIおよび体重減少を有する5人の女性のRYGB後の2週でDA D6受容体の可用性の有意でない増加を報告した。 私たちのレポートと彼らのレポートの間には、いくつかの重要な違いがあります。 スティール ら DA D2ラジオリガンドを使用[¹¹C]ラクロプリド、[¹⁸F]ファリプライド。 異なる放射性リガンドの使用は、文献が[¹¹C]ラクロプリド（Martinezら、2003）と[¹⁸F] fallypride（マーク他、2004; Riccardi et al。、2006）同等のROIで。 コホートの平均年齢はSteeleより14年古い ら そして、これはドーパミン作動性応答に影響を与えた可能性があります。 中年期に著しく減少するエストロゲンとプロゲステロンは、前臨床試験でDA 2受容体の発現と機能に関連しているため、年齢の違いが両方の研究の所見の違いに寄与している可能性があります（バゼットとベッカー、1994）（Feboら、2003).

私たちのコホートとスティールのより関連性のある違いは、被験者の術前BDIスコアがかなり高く、特に術後減少したことであると感じています。 対照的に、被験者のベースラインBDIスコアは低く、手術後も変化しませんでした。 Steelの平均BDIスコアは ら 軽度の範囲にあり、うつ病の臨床診断と一致しない場合、前臨床的うつ病が交絡因子であった可能性があります。 うつ病は、ドーパミン作動性神経伝達の低下の状態です（ダンロップとネメロフ、2007）; ただし、うつ病とDA D2受容体の関係は不明です。 イメージング研究は矛盾しており、矛盾の一部は使用されているさまざまな技術から生じる可能性があります（D'Haenen H and Bossuyt、1994; Hirvonenら、2008）。 さらに、細胞外DAレベルの調節はうつ病で変化する可能性があります（Meyerら、2001）およびDA D2受容体の可用性に影響を与える可能性があります。 うつ病が肥満手術後に改善できることを知っている（Bocchieri et al。、2002）、前臨床疾患でさえ懸念のある被験者を除外し、コホートでベースラインと術後のうつ病スコアが非常に低いことを考えると、うつ病の変化が結果に影響を与えたとは感じられません。

これらの研究は両方ともサンプルサイズが制限されていました。 肥満手術人口の代謝および精神疾患の有病率が高く、中枢作用薬の頻繁な使用により、募集が困難であることがわかりました（Sears他、2008）。 もう1つの制限は、細胞外DAレベルを直接推定しなかったことです（Riccardi et al。、2007）。 細胞外DAレベルを推定する技術は、放射線被曝の増加を必要とし、この最初の研究では保守的なアプローチを取ることを選択しました。 4人のRYGB患者と1人のVSG患者が不均一性を高めていることをイメージしました。 VSGは人気が高まっており、食欲もRYGBと同様に改善されています。 したがって、この処置を受けている患者を画像化する貴重な機会であると感じました。 興味深いことに、DA D2受容体の可用性の変化は、VSG（テーブル2、主題3）RYGBと比較して、ドーパミン作動性神経伝達に影響を与える特定の腸内分泌ホルモンの初期変化は、両方の処置後に同様でした（Peterli et al。、2009）（カラマナコス他、2008a）。 それにもかかわらず、2つの手順は異なり、私たちの少数を考慮して、調査結果を予備として扱います。 さまざまな肥満の手順のさらなる比較を含む、より大きなコホートでの将来の作業が必要です。

要約すると、肥満手術後、DA D2受容体の可用性は、摂食行動に関連する脳の多くの領域で低下し、これをDAレベルの増加と解釈することを示しています。 DAレベルの増加は、報酬にプラスの影響を与えると予想され、RYGBおよびVSG手術後に発生する摂食行動の改善に寄与する可能性があります。 多数の腸内分泌ホルモンはドーパミン作動性神経伝達に影響を及ぼし、肥満手術によって変化します。 今後の研究は、肥満手術の利益に対するドーパミン作動性神経伝達の役割と、手術の腸内分泌の変化が不可欠であるかどうかを調査するために保証されています。 肥満手術後にドーパミン作動性神経伝達がどのように改善されるかについてのさらなる理解は、肥満に対するより効果的な治療法の開発に役立つでしょう。

4。 実験手順

4.2手術手順

すべての手術はヴァンダービルト大学医療センターで行われました。 RYGBでは、上部胃を分割することにより、容量が約30 mlの小さな胃袋が作成されます。 次に小腸を分割し、遠位端を持ち上げて胃嚢に接続します。 分割された小腸の近位端が遠位に再接続され、100〜150 cmのルーリムが作成され、その長さは患者のボディマスインデックス（図2a）。 VSGでは、胃の大部分が切除され、胃を34フレンチ拡張器（図2b).

図2

（a）RYGB手順および（b）VSG手順（Ethicon Endo-Surgery、Inc.の好意により転載）

4.4。 画像解析

シリアルPETスキャンは相互に、また薄切片T1加重MRIスキャンに相互に登録され、相互情報剛体アルゴリズムを使用して共同登録されました（Maes et al。、1997; ウェルズら、1996）。 画像は前交連-後交連（ACPC）線に向け直されました。 完全な参照領域法を使用して、局所DA D2受容体BPを計算しました_ND (Lammertsma et al。、1996）小脳を参照領域として使用します。

両側尾状核、被殻、腹側線条体、扁桃体、黒質、および内側視床を含む関心のある領域は、脳のMRIスキャンで輪郭が描かれ、私たちのグループが以前に発表したように、共同登録されたPETスキャンに転送されました（Kesslerら、2009; Riccardi他、2008a）。 私たちのグループは以前、パラメトリック画像解析で視床下部を特定しました（Riccardi et al。、2008b）。 視床下部を選択しました アプリオリ 食欲調節における重要性に基づく関心領域（Schwartzら、2000）。 乳腺体は、体重に対する役割が限られているため除外されました（トンキスとローリンズ、1992）特に他の視床下部と比較した場合、および黒質を含む脚間窩付近の脳中部構造からの部分的なボリューム形成を防ぐため。 視床下部は、第3脳室の腹側部分をカプセル化するMRIスキャンの冠状面で描写されました（図3aおよび3b）。 矢状ビューを使用して、前端の椎弓板および前部交連の後端、後部境界として乳頭体を含む解剖学的境界を確立しました。 後方に進むにつれて、視床下部の直交形状が考慮されました（ランジュバンとイベルセン、1980).

図3

視床下部の描写。 （a）コロナルビューMRI画像および（b）コロナルビューPET画像。

謝辞

略語

脚注

参考文献