Psikiyatride N-asetilsistein: güncel terapötik kanıtlar ve potansiyel etki mekanizmaları (2011)

 BURADA TAM ÇALIŞMA

J Psikiyatri Neurosci. 2011 Mart; 36 (2): 78 – 86. 

doi: 10.1503 / jpn.100057

PMCID: PMC3044191

 telif hakkı © 2011 Kanada Tabipler Birliği

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc ve Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dekan, Berk - Ruh Sağlığı Araştırma Enstitüsü, Parkville; Dekan, Giorlando, Berk - Barwon Health, Melbourne Üniversitesi, Klinik ve Biyomedikal Bilimler Bölümü, Geelong; Berk - Gençlik Sağlığı Orygen Araştırma Merkezi, Parkville ve Tıp Fakültesi, Sağlık, Tıp, Hemşirelik ve Davranış Bilimleri Fakültesi, Deakin Üniversitesi, Geelong, Victoria, Avustralya

 Yazışmalar: Dr. O. Dean, Ruh Sağlığı Araştırma Enstitüsü, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Avustralya; E-posta: [e-posta korumalı] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Mart 30, 2010; Haziran 2, 2010; Haziran 22, 2010; Kabul edilen Haziran 24, 2010.

Soyut

Psikiyatride mevcut farmakolojik tedavilere alternatiflerin faydalarını araştıran genişleyen bir araştırma alanı vardır. N-asetilsistein (NAC), psikiyatrik bozuklukların tedavisinde yararlı bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Pek çok terapide olduğu gibi, NAC'nin klinik kökenleri psikiyatride günümüzdeki kullanımından çok uzaktır. NAC mekanizmalarının henüz anlaşılmaya başlanmış olmasına rağmen, NAC'nin antioksidan, glutatyon, glutamaterjik, nörotropik ve enflamatuar yolakları modüle eden bir öncü olmanın ötesinde faydalar kullanması muhtemeldir. Bu derleme NAC'ın bağımlılık, kompulsif ve tımar bozukluklar, şizofreni ve bipolar bozukluk gibi rahatsızlıklarda kullanımı hakkındaki güncel literatürü özetlemektedir. N-asetilsistein, tedavi etkinliği daha önce sınırlı olanlar dahil olmak üzere, bu bozukluklara sahip popülasyonlarda umut verici sonuçlar vermiştir. Bu asetillenmiş amino asidin terapötik potansiyeli, psikiyatrik araştırma alanında ortaya çıkmaya başlamıştır.

N-asetilsisteinin tarihsel kullanımı

N-asetilsistein (NAC), 30 yıldan fazla bir süredir parasetamol doz aşımı tedavisinde glutatyona (γ-glutamilsisteinilglisin; GSH) antioksidan öncüsü olarak kullanılmıştır.1 NAC'in etkileri hakkında daha fazla şey anlaşıldığı gibi, klinik uygulamalar da genişledi. N-asetilsistein, günümüzde yaygın olarak bir mukolitik olarak ve HIV tedavisinde kullanılmaktadır ve kronik obstrüktif akciğer hastalığında ve kontrast kaynaklı nefropatide etkinlik olduğunu bildirmiştir.2 Beyin bozukluklarına özgü NAC, Alzheimer hastalığı olan hastalarda bir miktar etkinlik ile denenmiştir.3 Bu derleme, NAC'nin psikiyatrik durumların tedavisinde rolünü ve bu bozukluklar için olası yarar mekanizmalarını araştıracaktır.

Oksidatif homeostazın rolü

GSH seviyelerinin geri kazanılmasında NAC'ın kullanımı iyi belirlenmiştir (İncir. 1). Glutatyon birincil endojen antioksidandır. Glutatyon, hem doğrudan hem de dolaylı temizleme yoluyla hücreden reaktif oksijen ve azot türlerini nötralize eder. En bol ve her yerde bulunan antioksidan olarak, hücrede oksidatif dengenin korunmasından sorumludur. Bu, hem reaktif türlerin, hem de katkı maddelerinin oluşumu ve parçalanması yoluyla doğrudan çıkarılması yoluyla meydana gelir ve ayrıca nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) bağımlı reaksiyonunda glutatyon peroksidaz (GPx) ile katalize edilir. Elde edilen okside olmuş glutatyon, tekrar döngüye başlamak için glutatyon redüktaz ile azaltılır.4 Glial hücreler, nöronal hücrelerden çok daha yüksek GSH seviyeleri içerir ve nöronal GSH üretimini destekler. Astrositler, GSH'yi hücre dışı boşluğa salgılarlar ve γ-glutamiltranspeptidaz, GSH'yi bir sistein-glisin dipeptidi ve glutatata ayırır. Dipeptit, glisin ve sisteine ​​hidrolize edilir ve daha sonra, tüm 3 amino asitleri, nöronal GSH sentezi için kullanılabilir. Nöronal GSH üretimine öncelikle astrositik GSH salınımının aracılık ettiğine inanılır ve astrositik GSH üretimine sistein ve enzim glutamat-sistein ligaz oranı sınırlıdır.4,5

 

   

 

İncir. 1 

N-asetilsisteinin (NAC) etki mekanizmaları. Yukarıdan aşağıya doğru: sistin-glutamat antiporter aktivitesinin artması, inhibitör nöronlar üzerinde metabotropik glutamat reseptörlerinin aktivasyonunun artmasına neden olur ve veziküler dopamin salımını kolaylaştırır; (Daha …)

 GSH üretimi için sistein sağlamanın yanı sıra, NAC'nin doğrudan oksidanları temizlediği, özellikle hidroksil radikal, OH ve hipokloröz asidin azaldığı gösterilmiştir.6

Yalnızca GSH'nin oral yoldan verilmesi, GSH seviyelerini yeterince geri yüklemez. Karaciğer ve bağırsaklar tarafından hızla hidrolize edilir,7 ve kan-beyin bariyeri içine nüfuz etmek zayıftır. Benzer şekilde, L-sisteinin oral uygulamasının, ilk geçiş metabolizması nedeniyle beyin GSH seviyeleri üzerinde çok az etkisinin olduğu gösterilmiştir.8-10 Oral NAC uygulaması, plazma sistein seviyelerinin yükselmesine neden olur ve sonuçta plazma GSH'sinde artışlara neden olur.11,12 N-asetilsisteinin, kan-beyin bariyerine başarıyla nüfuz ettiği ve hayvan modellerinde beyin GSH seviyelerini yükselttiği gösterilmiştir,13-15 beyin GSH ve diğer redoks yolaklarındaki değişikliklerin gösterildiği psikiyatri ile ilgili olabilir.

Enflamatuar mediatörlerle etkileşim

İnterlökin (IL) -6, IL-1β ve tümör nekroz faktörü (TNF) -a dahil olmak üzere pro- ve anti-enflamatuar sitokinlerde değişiklikler, depresyonlu popülasyonlarda ve daha az ölçüde bipolar bozukluk ve şizofrenide rapor edilmiştir.16,17 Bu enflamatuar sitokinler, bu hastalıkların altında yatan patofizyolojiye potansiyel katkıda bulunur. N-asetilsisteinin anti-enflamatuar özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir (İncir. 1) psikiyatride NAC'ın yararlarında başka bir potansiyel etki mekanizması sağlayabilen oksidatif yolaklarla bağlantılıdır.

N-asetilsisteinin hemodiyaliz hastalarında IL-6 seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir,18 Bununla birlikte, travmatik beyin hasarı sıçan modelinde NAC tedavisinin ardından bu seviyelerde bir değişiklik bildirilmemiştir.19 Bunun tersine, hem travmatik beyin hasarı hem de fokal beyin iskemisinin sıçan modellerinde NAC tedavisi sonrasında artmış TNF-a ve IL-1β seviyeleri azalmıştır.19,20 N-asetilsisteinin ayrıca, lipopolisakkarit enflamasyon modellerinde sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir. NAC ile ön tedavi, prenatal inflamasyona maruz kalmanın ardından oksidatif stresi ve uzun süreli güçlenme kaybını önledi.21 Ayrıca, lipopolisakarit tedavisi, oligodendroglial hücre gelişimi ve sıçan karışık glial kültürlerinde NAC uygulaması ile zayıflatılmış miyelin ile inhibe olur.22

NAC tedavisi ile enflamatuar sitokinlerdeki azalma, NAC'ın psikiyatrik bozuklukların semptomlarını modüle ettiği potansiyel bir mekanizma olabilir. Bu, doğrudan enflamatuar yolla ilişkili olabilir veya enflamasyonla ilişkili oksidatif süreçlerle çalışabilir. Bu mekanizmaları açıklamak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Nörotransmisyon üzerine etkileri

glutamat

 Oksidatif denge üzerindeki etkilere ek olarak, sistein seviyelerindeki değişikliklerin de glutamat ve dopamin (DA; dahil olmak üzere nöro-verici yolakları modüle ettiği gösterilmiştir. İncir. 1).23,24 Sistein, sistein-glutamat antiporter aracılığıyla nöronal hücre içi ve hücre dışı glutamat değişiminin düzenlenmesinde yardımcı olur. Bu antiporter, tüm hücre tipleri boyunca her yerde bulunurken, beyinde tercihen glial hücrelerde bulunur.25 Dimer, sistin astrositler tarafından alınır ve hücre dışı boşluğa salınan glutamat ile değiştirilir. Bu serbest glutamatın, glutamaterjik sinir terminalleri üzerindeki inhibitör metabotropik glutamat reseptörlerini uyardığı ve böylece glutamatın sinaptik salınımını azalttığı görülmektedir.26 Bu ilişki göz önüne alındığında, sistemdeki sistein miktarının yanı sıra nöronların GSH üretimi yoluyla geri beslemesi, hücre dışı alanda mevcut olan glutamat miktarını doğrudan düzenleyebilir. Ayrıca, GSH'nin sıçanlarda glutatata beyin N-metil-d-aspartat reseptör tepkisini güçlendirdiği gösterilmiştir.27,28 Nöronal GSH seviyelerindeki değişiklikler sadece mevcut glutamat seviyelerini değiştirmeyebilir, aynı zamanda glutamaterjik fonksiyon üzerinde doğrudan sonuçları olabilir.

 Dopamin

 Sistin-glutamat antiporter aracılığıyla glutamat seviyelerini modüle etmeye ek olarak, NAC'nin DA salımını değiştirdiği de gösterilmiştir. Sıçan striatal dilimlerine amfetamin tedavisinin ardından, NAC'nin striatal nöronlarda düşük dozlarda veziküler DA salımını kolaylaştırdığı ve millimolar konsantrasyonlarda salınımını engellediği gösterilmiştir.29 Maymunlarda, NAC'in, tekrarlanan metamfetamin verilmesini takiben DA taşıyıcı seviyelerindeki azalmaya karşı koruma sağladığı gösterilmiştir,30 önceki çalışmada DA salınımının arttığı bir mekanizma olduğunu öne sürmek. Glutatyon'un ayrıca fare striatal nöronlarında glutamat agonistiyle uyarılmış DA salımını arttırdığı gösterilmiştir.23

Psikiyatride kullanma

 Psikiyatrik hastalıkların tedavisinde NAC kullanımını araştıran büyüyen bir literatür var. Çok çeşitli bozukluklarda NAC'nin potansiyel yararına dair geçici kanıtlar vardır. Bu hastalıkların birçoğunun, mevcut tedavilerle sınırlı tedavi seçenekleri veya yetersiz sonuçları vardır. Bu derleme, psikiyatride NAC'ın klinik kullanımını özetlemektedir (özet Tablo 1).

 

 Tablo 1 

Psikiyatrik hastalıklarda N-asetilsistein (NAC) tedavisinin klinik bulgularının özeti

 Bağımlılık

 Bağımlılıkta glutamaterjik anormallikleri gösteren çok sayıda literatür vardır.47,48 Daha yakın zamanlarda veriler kötüye kullanım ilaçlarına bağımlılık patofizyolojisinde oksidatif stresin rolünü ortaya koymaktadır.32,49-51 Araştırma, klinik öncesi modellerde glutamaterjik yolların NAC ile modülasyonunu araştırdı.52,53 N-asetilsisteinin, sistin-glutamat antiporter yoluyla sistin-glutamat değişimindeki düşüşü tersine çevirdiği ve böylece bağımlılıkta glutamaterjik yolların restorasyonuna yardımcı olduğu gösterilmiştir.32,52 Bu özellikler, bağımlılığın tedavisi için potansiyel bir potansiyel haline getirmiştir. Aşağıdaki literatürün çoğu küçük klinik denemelere, randomize edilmemiş kohortlara veya vaka raporlarına dayanmaktadır, ancak daha büyük iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç duyulduğuna dair yeterince umut vericidir.

Esrar bağımlılığı

Gray ve meslektaşları tarafından yapılan son bir çalışma31 NAC (2400 mg / d) kullanımının azaltılmasıyla ilgilendiğini bildiren 24 bağımlı esrar kullanıcılarının açık etiketli bir çalışmasında araştırıldı. Tedaviyi takiben, kullanıcılar kullanım günü / haftasında azalma ve “isabet sayısı” bildirdiler. Buna karşılık, idrar kannabinoid ölçümleri tedavi süresi boyunca önemli ölçüde değişmedi, ancak yazarlar 13 kullanıcılarındaki idrar kannabinoid seviyelerinin tespit aralığından daha yüksek kaldığını belirtti. Böylece, testin kullanımı, kullanımdaki azalmaya ilişkin belirsiz sonuçlar verir. Genel kullanımın yanı sıra, ölçeğin 3 alan adının 4'indeki bir iyileşmeyi yansıtan, bildirilen zorunluluk, duygusallık ve esrar kullanımına ilişkin (Esrar Özlem Anketi ile ölçülen) azalmalar bildirilmiştir.31

Nikotin bağımlılığı

N-asetilsistein, nikotin bağımlılığı için bir tedavi olarak da araştırılmıştır. Cravings ve ödül davranışlarını azaltmak için glutamat modülasyonuna ek olarak, NAC oksidatif stresin belirgin olduğu bir hastalıkta antioksidan olarak rol oynayabilir. Tütün bırakma tedavisi için 1 mg / gün NAC'ı araştıran 29 plasebo kontrollü çalışma (n = 2400) yapılmıştır.32 Bu çalışma, katılımcı ve kullanım isteklerini ve rapor edilen kullanımı doğrulamak için biyokimyasal önlemleri kaydetti. NAC ve plasebo grupları arasında sigara içilen sigara sayısı veya karbon monoksit düzeylerinde anlamlı fark yoktu. Tedavi uyumu ve yan etkiler bildirilmemiştir. Yazarlar, alkolün önemli bir ortak değişken olduğunu ve alkol tüketimine ve sonuçta nikotin kullanımına dayanan 2 aykırı maddelerin çıkarılmasından sonra, NAC grubunda içilen sigara sayısının azalmasına yönelik sadece post-hoc bir eğilim olduğunu ve bununla uyuşmadığını belirtti. azalmış karbon monoksit seviyeleri. Katılımcıların analizden çıkarılması ve örneğin alkol kullanımı gibi yabancı faktörler açısından numunenin değişkenliği nedeniyle, bu çalışmanın örneklem büyüklüğü kesin sonuçlar çıkarmak için çok küçüktü.

NAC tedavisinden sonra sigara içenlerde biyobelirteçleri araştırmayı bırakmayı planlamamış olan, özellikle sigara içenleri içeren başka bir küçük ölçekli çalışma vardır.33 Çalışmanın sonucu, NAC'nin sigaranın zararlı biyofiziksel yönleri üzerindeki etkilerini değerlendirmektir. Katılımcılar rastgele plasebo veya NAC (1200 mg / d) gruplarına tayin edildi ve 6 ay boyunca tedavi edildi. Çalışma NAC grubunda bazal ve bitiş noktası arasında lipofilik DNA adduktlarında azalma olduğunu buldu. Ayrıca, 8-OH-dG düzeyleri hem başlangıç ​​hem de son nokta arasında ve plasebo grubuyla karşılaştırıldığında azaldı. Bu veriler, çalışma boyunca DNA hasarında bir düşüş olduğunu göstermektedir. Ek olarak, NAC grubunda oral mukozada, tedaviden sonra bazal değer ile karşılaştırıldığında azalmış bir mikronükleus vardı.

Kokain bağımlılığı

Tolerans edilebilirliği ve güvenliği belirlemek için tasarlanan küçük bir çaprazlama çalışmasında (n = 13), katılımcılara (şu anda kokain kullanımından yoksun olan), 2400 günleri boyunca 2 mg NAC veya plasebo verilmiştir.34 Dört gün sonra, katılımcılar alternatif kola geçti. Plaseboya kıyasla istek azalmasında grup arası bir değişiklik olmamasına rağmen, grup içi analiz NAC grubunun plaseboda görülmeyen bazal çizgiyle karşılaştırıldığında, isteklerde, geri çekilmelerde ve kendi kendine bildirilen kullanımda önemli bir düşüşe sahip olduğunu göstermiştir. grubudur. Bu çalışmanın etkinliği araştırmayı amaçlamamasına rağmen, daha fazla araştırmayı haklı çıkarmak için bazı kanıtlar sunan bir sinyal bulundu.

Bir takip çalışmasında, benzer bir örnek, 2400 mg NAC ile muamele edildi.35 Bu çalışmanın sonuçları, NAC'nin işaret-reaktivite slaytlarına dayanarak, kokaine olan istek ve ilgiyi azalttığını ve ayrıca kokaine bağlı slaytlara bakmak için harcanan zamanı azalttığını göstermiştir.

Bu çalışmalardan sonra, bu araştırma grubu, 3 haftalarında 4 dozlarını kullanarak daha geniş bir açık etiketli NAC denemesi yapmaya devam etti.36 Başlangıçta, 8 katılımcıları 1200 mg / gün NAC aldı. Bu dozda tolere edilebilirliğin kurulmasından sonra, bir başka 9 katılımcısı 1800 mg / gün NAC aldı ve son olarak 6 katılımcıları 3600 mg / gün NAC aldı. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, bu çalışmada Kokain için harcanan miktar, kullanım günü sayısı ve Kokain Seçici Şiddet Değerlendirmesine dayanan iyileştirmelerde azalma olduğu tespit edildi. Araştırmacılar, bu çalışmanın güçsüz olduğunu ve kokain bağımlılığı tedavisinde NAC'ın etkinliği ile ilgili somut iddialarda bulunmak için plasebo kontrollü bir tasarım gerektirdiğini belirtti. Bu sonuçlar göz önüne alındığında, daha iyi tasarlanmış iyi denemeler gereklidir.

Patolojik kumar

29 katılımcılarının kumar, Grant ve meslektaşlarına patolojik bağımlılığı teyit ettiği bir açık etiketli çalışmada37 1800 hafta boyunca 8 mg (titre edilmiş dozda) NAC uygulandı. Daha sonra, 13 yanıtlayıcılarının rastgele bir denemesi, takip eden 6 haftalarında gerçekleştirildi (sabit dozda, plasebo ile karşılaştırıldığında sabit 1800 mg / kg NAC dozu). Açık etiket çalışması sırasında, 16 katılımcıları kumar davranışında önemli düşüşler yaşadı. Bunlardan, 13 randomize çalışmaya katılmayı kabul etti. Diğer bir 6 hafta NAC tedavisinin ardından, NAC grubunun% 83'i, plasebo grubunda sadece% 28 olan, hala cevaplayıcı olarak kabul edildi.

Obsesif kompulsif bozukluk

Bağımlılık ve obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) ile ilişkili beyin bölgeleri arasında, çekirdek katmanlar ve anterior cingulate korteks de dahil olmak üzere benzerlikler vardır.54,55 Artmış lipit peroksidasyonu dahil OKB olan popülasyonlarda oksidatif stres rapor edilmiştir;56-59 E vitamini azalmış,58 katalaz, GPx ve selenyum;59 artmış süperoksit dismutaz;59 ve genel oksidatif durumdaki değişiklikler.60 Bu değişikliklerin bazıları semptom şiddeti ile ilişkilendirilmiştir.57,59

OKB için standart birinci basamak tedaviler, genellikle serotonin geri alım inhibitörlerinin (SRI'ler) ve psikoterapinin bir kombinasyonunu içerir. Bu tedavi rejiminde bir miktar etkinlik olmasına rağmen, OKB'li bireylerin% 20 kadarı tedaviye dirençlidir ve çok az fayda sağlar.61 OKB'li bireylerde glutamaterjik anormallikleri gösteren bazı kanıtlar vardır; bununla birlikte, bunun primer, nedensel bir etki mi, yoksa hipermetabolizmin bir yan ürünü ve diğer yollardaki değişmiş nörotransmisyon olup olmadığını belirlemek için daha fazla karakterizasyon gereklidir.62

Şu anda, OKB hastalarında NAC kullanımıyla ilgili sadece 1 vaka raporu bulunmaktadır.38 Bu rapor, tedaviye dirençli olan bir bireyin kayda değer faydalarını göstermiştir. Katılımcı, flüvoksamin ile tedaviden kısmi fayda sağladı ve 13 g NAC'lık bir 3 haftalık 3 g deneyinde (XNUMX g'ye doz titrasyonu dahil) devam ettiğinde flüvoksamine devam etti. Deneme süresince, katılımcı hem Yale-Brown Obsesif Kompulsif Ölçeği hem de Depresyon puanları için Hamilton Derecelendirme Ölçeğini geliştirdi. Fluvoxamine ve NAC ile devam eden tedavi, kompulsif yıkama ve obsesif tetikleyicilerin kontrolünde çarpıcı gelişmelere yol açmıştır.

Trichotillomania ve tımar bozuklukları

OKB ile trikotillomani (TTM) arasında bir spektral ilişki tanımlanmıştır ve TTM'de SRI'lerin, OKB'de olduğu gibi etkinliği olduğu bildirilmiştir.63 Bununla birlikte, TTM'li bireylerde SRI'lerle tedaviye cevap tutarsızdır.64 Dürtüsellik ve işlevsiz ödül yollarının her iki hastalık tipinde de etkili olabileceği göz önüne alındığında, TTM ve bağımlılık bozuklukları arasındaki karşılaştırmalar da yapılmıştır ve TTM'nin opioid antagonistleri ile tedavi edilmesinde bazı faydalar vardır.65 Trichotillomania, heterojen bir yapıya sahip olabilir; biri OKB'ye daha benzer bir alt grup ve bağımlılığı daha benzer bir alt grup.66 İki vaka çalışması, TTM'li bireylerde NAC tedavisinin yararlarını göstermiştir.39 Bunlardan ilki 28 yaşında bir erkek, ikincisi 40 yaşında bir kadındı. Bu yazarlar, 1800 mg NAC'ın (birkaç hafta boyunca titre edilmiş) saç çekme işlemini iyileştirdiğini bildirdi.

TTM tedavisi için 1 çift kör, plasebo kontrollü NAC denemesi yapılmıştır.40 Bu çalışmada, 50 bireylerine (45 kadınlar ve 5 erkekler), 1200 haftaları için 6 mg NAC veya plasebo, ardından 6 mg NAC veya plasebo ilave 2400 haftaları verilmiştir. Numunenin yarısı eş zamanlı olarak SRI'ler, serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri ve uyarıcılar dahil ilaç kullanıyordu. Dört katılımcıya psikoterapi uygulandı. N-asetilsistein, bu tedaviler ile kombinasyon halinde uygulandı. Çalışma süresince NAC tedavisinin, TTM semptomlarını plaseboya göre azalttığı bulundu. Katılımcıların çoğu (% 88) 12 haftalık çalışmayı tamamladı. Tedavinin etkileri 9 haftasında görüldü ve çalışmanın geri kalanında da devam etti. Genel olarak, NAC, TTM tedavisinde etkili gibi görünüyordu.

TTM'ye ek olarak, ümit verici ön sonuçlar, tırnak ısırma ve cilt toplama dahil olmak üzere diğer tımar bozukluklarında kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.39,41 Hem TTM hem de tırnak ısırma davranışlarına sahip bir birey hakkında, 9 haftalarında NAC tedavisinin ardından tırnak ısırmasının sona erdiği bir vaka raporu yayınlandı.39 Katılımcı tedavide bir aradan sonra tekrarladı, ancak NAC'nin yeniden başlatılması semptomların remisyonuyla sonuçlandı.39 Özellikle duygudurum bozukluklarının tedavisinde NAC'ı (2000 mg / d) inceleyen bir çalışmada tırnak ısırmasının azaltılmasında NAC tedavisinin yararının bir serendipitous bulgusu olduğu bildirilmiştir.41 NAC alan üç katılımcı, 6 aylık tedavi sürecinde tırnak ısırmasında önemli bir azalma olduğunu bildirdi. Tüm 3 katılımcıları, NAC'ın kesilmesinden sonraki ay 1 tırnak ısırmasından hala uzak durdu.

Son olarak, cilt toplama ve NAC tedavisi ile ilgili bir vaka raporu bulunmaktadır.39 Farmakolojik müdahaleler almayan bir kadına, 600 mg / gün NAC uygulandı. Sonraki 4 haftalarında, doz 1800 mg / gün'e yükseltildi, ardından deri toplama ile ilgili hem dürtü hem de gerçek davranışlar tamamen çözüldü.

Şizofreni

Dopaminerjik anormallikler, iz-aminobütirik asit, serotonin, asetilkolin, glutamat ve noradrenalin de dahil olmak üzere diğer tüm büyük nörotransmiter sistemleri de dahil edilmesine rağmen, şizofreni için araştırma hedefleri olarak tarihsel olarak ön planda olmuştur.65 Stripatumda artmış dopaminerjik metabolizma bildirilmiştir. Bu hiperdopaminerjik durumun, prefrontal kortekste hipodopaminerjikle ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Bu değişikliklerin yürütücü işlevdeki değişikliklere ve hastalığın olumlu semptomlarının çoğuna aracılık ettiği düşünülmektedir.

Şizofreni hastalarında glutamat metabolizmasında işlev bozukluğu ve pre-frontal kortekste glutamat düzeylerinde azalma bildirilmiştir.68 Sistein ilavesinin, glutamat-sistin değişimi yoluyla glutamat seviyelerini modüle ettiği ve GSH'nin, glutamatın N-metil-d-aspartat reseptörlerine bağlanmasını modüle ettiği gösterilmiştir.69 N-asetilsistein, hem oksidatif stres hem de glutamaterjik disfonksiyonu hedef alarak şizofreni tedavisinde faydalı olabilir ve fenotipin çoklu nörotransmiter yollarının etkileşiminin bir sonucu olduğunu düşündürür.70 ayrıca, bozukluğa ek olarak dahil olan oksidatif ve enflamatuar sistemlerle etkileşime girer.

Şizofreni hastalarında oksidatif stresin ortaya çıktığını gösteren genişleyen kanıtlar vardır ve oksidatif stres semptom şiddeti ile tanısal alt tip arasında bağlantılar vardır.45,71-74 Etkilerin değiştirilmiş nörotransmisyonla senkronize olup olmadığı veya bu anormalliklerin sonucu daha fazla araştırma gerektirir. Şizofreni hastalarında oksidatif stresin rolüne dair kanıtlar, kilit GSH yolu genlerinde ve değişik antioksidan seviyelerinde (semptomların seviyesi ve şiddeti arasındaki korelasyonlarla) polimorfizmleri içerir.75 Oksidatif stres, lipid membranlarda değişikliklere, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ve DNA ve proteinlerde değişikliklere neden olabilir. Şizofreni hastalarında, nöronal hücre gövdelerinde çok az değişiklik olmasına rağmen, bağlantılar ve dendritik filizlenmenin etkilenebileceği düşünülmektedir. Bu, oksidatif stresin bu hastalıkta yer aldığı potansiyel bir mekanizmadır. Benzer şekilde, mitokondriyal fonksiyondaki değişiklikler bildirilmiştir ve enerji üretimine olan bağlantı şizofreninin altta yatan patolojisine dair bir ipucu sağlayabilir. Ayrıca, psikiyatrik hastalıklarda oksidatif stres ile nörotransmisyon arasındaki bağlantılar tespit edilmeye başlanmaktadır.

Şizofreni için ek bir tedavi olarak NAC'yi araştıran geniş çaplı bir çalışma yapılmıştır.42 1000 ay boyunca mevcut ilaca ilaveten bir 6 mg, iki günlük bir rejim (plasebo ile karşılaştırıldığında) kullandı. Toplamda, 140 katılımcıları bu çift kör, plasebo kontrollü, randomize çalışmaya katıldı. Bunlardan% 60, 6 aylık tedavi denemesini tamamladı. Olumlu ve Olumsuz Belirtiler Ölçeği'nde ölçülen olumsuz belirtilerde iyileşmeler görüldü. Ayrıca, küresel fonksiyonda iyileşmeler ve özellikle akatizi olmak üzere anormal hareketlerde iyileşme bildirildi. Bu etki büyüklükleri orta derecedeydi ve iyileştirmeler tedavinin kesilmesinden bir ay sonra 1 kaybedildi. Bu örnek tedavi-refrakter olarak kabul edildi, ortalama hastalık süresi 12 yıl ve klozapin ile tedavi edilen katılımcıların% 60'inden fazlaydı. Bu göz önüne alındığında, NAC ilavesinin sonuçları dikkat çekicidir. Gastrointestinal yan etkiler en sık bildirilmiştir; ancak, NAC ve plasebo grupları istatistiksel olarak farklılık göstermedi.

Bu bulgular katılımcıların verilerinin nitel analizi ile daha da desteklenmiştir. Bu raporda, yeni bir metodoloji kullanılarak hasta raporlarının nitel analizi ve klinisyen gözlemleri kör bir şekilde uygulanmış ve NAC ve plasebo grupları karşılaştırılmıştır. Ortaya çıkan temalar, NAC ile tedavi edilen katılımcıların içgörü, öz bakım, sosyal etkileşim, motivasyon, isteklilik, psikomotor stabilite ve ruh halinin dengelenmesinde gelişmeler olduğunu göstermiştir.76 Birincil çalışmanın bir alt kümesinde, NAC, uyuşmazlık negatifliği, bir glutamaterjik fonksiyonun bir belirteci ve bir endofenotip psikoz tipi kullanılarak ölçülen işitsel duyusal işlemeyi modüle ettiği görülmüştür. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında şizofreni hastalarının başlangıçta uyumsuzluk olumsuzluğunu azalttığı gösterilmiştir. 8 hafta NAC tedavisinin (2000 mg / d) ardından uyumsuzluk olumsuzluğunun önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir.12 Yeni bir vaka raporunda, tedaviye dirençli şizofreni hastaları bulunan genç bir kadında, 600 mg / gün NAC sonrası semptomlarda önemli gelişmeler olduğu da gösterilmiştir. Bununla birlikte, toplam tedavi süresinin ayrıntıları verilmez.43

Bipolar bozukluk

Bipolar bozukluğu olan popülasyonlarda oksidatif metabolizmada değişiklikler de tanımlanmıştır.61,77 Şizofrenide benzer şekilde, antioksidan seviyelerinde değişiklikler, artan lipid peroksidasyon belirteçleri ve protein karbonilasyonu rapor edilmiştir. Bu değişikliklerin, özellikle oksidatif stresin belirgin olduğu görünen manyada, durumla ilgili olduğu görülmektedir. Bu, manik ataklar sırasında hiperopaminerjik durumların raporları ile uyumludur.46 Ayrıca, oksidatif durum ile hastalık süresi arasındaki bağlantılar da bulunmuştur.78

Bipolar bozukluğu olan 75 katılımcılarında çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir NAC denemesi yapıldı.44 Bu 6 aylık deneme, her zamanki gibi tedaviye 2000 mg / d NAC veya plasebo eklenmesini içermiştir. 6 aylık dönemde, okuldan ayrılma oranlarındaki gruplar arasında fark yoktu ve denemeyi tamamlayan toplam numunenin% 64'i vardı. Montgomery-Åberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) ve Bipolar Depresyon Derecelendirme Ölçeği'nde puanlama puanları depresif belirtilerde büyük düşüşler göstermiştir (son noktadaki NAC ve plasebo grupları arasındaki MADRS'deki 9 puanları). Şizofreni çalışmasına benzer şekilde, küresel iyileşme, ciddiyet ve işlev ölçeklerinde iyileşmeler görüldü; ancak, bu etkiler orantılı olarak daha büyüktü, çoğu önlemde büyük etki büyüklüğü vardı. Yine, NAC tedavisinin kesilmesinden sonra, NAC ve plasebo grupları arasında skorlarla bir yakınlaşma oldu ve bu durum, yıkamayı takiben fayda kaybını gösterdi.

Tartışma

N-asetilsistein, çeşitli psikiyatrik bozuklukların tedavisinde ümit verici görünmektedir. Tartışılan psikiyatrik bozuklukların birçoğu, NAC'ın tedavilerindeki etkinliği ile ilgili yalnızca ilk verileri göstermiştir ve daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Bununla birlikte, NAC umut verici bir terapötik hedef olarak görünmektedir ve mevcut tedavilerin sınırlı olduğu veya en alt düzeyde kaldığı bir alanda bir tedavi fırsatı penceresi sunmaktadır.

İlk çalışmalarda NAC'in belirgin olmayışı eksikliği merak uyandırıcı ve hastalıklar arasında yaygın olan yolları hedef alabileceğini öne sürüyor; oksidatif stres, çeşitli psikopatolojilerde oldukça spesifik olmayan bir bulgu gibi görünmektedir ve glutamat, enflamatuar yolaklar ve DA'nın düzensizliği benzer şekilde yaygın şekilde bildirilmektedir. Mevcut teşhis sistemlerinin fenomenolojik olarak dayandığı ve diğer hiçbir tıp dalında lineer olarak bağlanmış fenomenoloji ve patofizyoloji olmadığı göz önüne alındığında, bu sınıflandırma sistemimizin içsel bir sınırlamasını yansıtabilir. Bu, bozukluklar arasında diğer tedaviler ve biyobelirteçlerin üst üste bindirilmiş olması gerçeği ile aydınlatılmaktadır. Kanıt gövdesi şu anda birçok hastalık için geçici olduğundan, kanıttır tabanı genişledikçe, etkinliğin bazı bölgelerde diğerlerinden daha büyük görünmesi mümkündür. Ek olarak, kesin NAC dozu kesin olarak belirlenmeyi sürdürmektedir. Doz bulma çalışmaları, yüksek dozlarda daha yüksek etkinlik veya daha düşük dozlarda eşit etkinlik gösterebilir. NAC'ın tolere edilebilirlik profilinin iyi görünmesine rağmen, uzun süreli kullanım için kapsamlı bir kanıt temeli bulunmadığının vurgulanması gerekir. Pulmoner hipertansiyon gibi bazı olumsuz olaylar çok yüksek doz hayvan çalışmalarında bildirilmiştir, ancak insan çalışmalarında görülmemiştir.79 NAC düşük dozlarda antiepileptik göründüğü halde,80 aşırı dozda nöbet rapor edildi.81 İhtilaf gereklidir.

Bu hastalıkların çoğunun etkileşime giren potansiyel patofizyolojik yolaklara sahip olduğu göz önüne alındığında, NAC'ın yararlarını nasıl kullandığını belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Biyo-marker ve nörogörüntüleme platformları bu sorunları aydınlatacak kapasitededir. Bağımlılık gibi bozukluklarda, glutamat, etki mekanizması için ana aday iken, şizofreni ve duygudurum bozukluklarında, GSH hipotezi, NAC'nin etki mekanizmasını açıkladığını öne sürdü. Bununla birlikte, glutamat, en bol bulunan nörotransmiter ve DA ve serotonin dahil olmak üzere diğer nörotransmiter yolları arasındaki etkileşim göz önüne alındığında, depresyon ve şizofreni gibi rahatsızlıkları olan kişiler, glutamaterjik fonksiyondaki değişiklikler yoluyla, bu yolakların dolaylı modülasyonundan faydalanabilirler. Tedavi etkinliğinde ortak bir bağlantı, bu hastalıkların çoğunda değiştirildiği gösterilmiş oksidatif stres olabilir. Bununla birlikte, kokain bağımlılığında, etki mekanizmalarına odaklanan araştırmaların çoğu, en olası fayda nedeni olarak sistin-glutamat antiparatörünün NAC tarafından modülasyonunu etkilemiştir.26,82,83 Bu bozukluklar arasında oksidatif biyoloji ve nörotransmisyondaki değişikliklerle ve glutamat bağımlı uzun vadeli güçlenme ve nöronal plastisitede değişikliklerle benzerlikler olsa da,84 belki de altta yatan patolojilerin, özellikle dahil edilen beyin bölgelerindeki heterojenliği, hastalığa bağlı olarak NAC'nin farklı eylemlerinin açığa çıkmasına neden olabilir.

Benzer şekilde, enflamatuar yolakların modülasyonu ayrıca NAC tedavisinin ardından görülen faydalarda rol oynayabilir. Enflamasyonun depresyondaki rolü büyük ilgi görmüştür; ancak, enflamatuar yollar şizofreni gibi diğer hastalıkların etiyolojisinde yer almaktadır. İltihap da dahil olmak üzere çeşitli etki mekanizmalarını gösteren yeni verilere sahip olan atipik antipsikotiklerde olduğu gibi,85 beyinden türetilen nörotropik faktör86 ve oksidatif stres,87 etkinlik, çeşitli yollar üzerindeki etkilerin toplamsal bir etkileşimi olarak ortaya çıkabilir.

Genel olarak, bu olası olmayan terapötik araç, uygulanabilir terapötik hedefler olarak yeni yollar içerir. Bu, diğer rasyonel, hipotez temelli tedavilerin gelişmesine yol açar. Bu NAC güvenli, tolere edilebilir ve uygun görünmektedir ve hazır bulundurulmaktadır.

Dipnotlar

Rekabet eden ilgi alanları: Bu çalışma, Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi (OD ve MB, NHMRC No. 509109) ve Melbourne Üniversitesi Araştırma Bursu (FG) tarafından Melbourne Üniversitesi'ne verilen bir hibe ile desteklenmiştir. Berk, AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag ve Servier'in danışmanlığını açıkladı; kurumu, Stanley Tıbbi Araştırma Enstitüsü, MBF, Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi, Mavi Ötesinde, Geelong Tıp Araştırmaları Vakfı, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma ve Servier'den burs aldı; Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay ve Wyeth'ten onur aldı; Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth ve Pfizer'den seyahat fonu var.

 Katkıda bulunanlar: Dr. Dean ve Berk çalışmayı tasarladı. Dean verileri aldı ve Drs ile analiz etti. Giorlando ve Berk. Tüm yazarlar makaleyi yazıp gözden geçirdi ve yayınlanmasını onayladı.

 Referanslar

 

1. Scalley RD, Conner CS. Asetaminofen zehirlenmesi: asetilsisteinin kullanımı ile ilgili bir olgu sunumu. Ben J Hosp Eczacılık. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]

 

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, vd. Antioksidan tedavi için N-asetilsistein: farmakoloji ve klinik fayda. Uzman Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]

 

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Muhtemel Alzheimer hastalığı olan hastalar için N-asetilsisteinin kontrolünü yaptı. Nöroloji. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]

 

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutatyon beyindeki yollar. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]

 

5. Meister A. Glutatyon, askorbat ve hücresel koruma. Kanser Arş. 1994; 54 (Ek): 1969s-75s [.PubMed]

 

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, vd. N-asetilsisteinin antioksidan etkisi: hidrojen peroksit, hidroksil radikali, süperoksit ve hipokloröz asit ile reaksiyonu. Ücretsiz Radic Biol Med. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]

 

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, vd. Oral glutatyonun sistemik bulunabilirliği. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]

 

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. İzole hepatositlerde glutatyon içeriğinin korunması. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, vd. N-asetil-L-sisteinin metabolizması. Deasetilasyon için bazı yapısal gereksinimler ve oral biyoyararlanım için sonuçlar. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]

 

10. Borgström L, Kågedal B. N-asetilsisteinin doza bağımlı farmakokinetiği, insana oral dozlamadan sonra. Biopharm İlaç Atıkları. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]

 

11. Holdiness MR. N-asetilsisteinin klinik farmakokinikleri. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]

 

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, vd. Glutatyon prekürsörü, N-asetilsistein, şizofreni hastalarında uyumsuzluk olumsuzluğunu arttırır. Nöropsikofarmakoloji. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]

 

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP ve ark. Bir sıçan modelinde glutatyon tükenmesi olan veya olmayan alkilatörler intrakarotid uygulamasından sonra kemik iliği toksisitesine karşı bir kemoprotektan olarak a-a N-asetilsisteinin aortik uygulamasının terapötik etkinliği. Kanser Arş. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]

 

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, vd. N-asetilsistein, sıçanlarda beyin glutatyon seviyelerinin tükenmesini önler: şizofreni [Özet] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.

 

15. Farr SA, Poon HF, Doğrukol-Ak D, vd. Antioksidanlar, yaşlanmış SAMP8 farelerinde alfalipoik asit ve N-asetilsistein, ters hafıza bozukluğu ve beyin oksidatif stresini önler. J. Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]

 

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, vd. Mononükleer fagosit sistemi ve şizofreni ve bipolar bozuklukta sitokin enflamatuar ağları. Uzman Rev Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]

 

17. Dinan TG. Depresyonda inflamatuar belirteçler. Curr Opin Psikiyatri. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]

 

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, vd. Oral N-asetilsistein tedavisinin periton diyalizi hastalarında plazma enflamatuar ve oksidatif stres belirteçleri üzerine etkisi: plasebo kontrollü bir çalışma. Perit Dial Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]

 

19. Chen G, Shi J, Hu Z, vd. Sıçanlarda travmatik beyin yaralanmasının ardından serebral enflamatuar yanıt üzerindeki inhibitör etki: potansiyel bir N-asetilsisteinin nöroprotektif mekanizması. Arabulucular Inflamm. 2008; 2008: 716458. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, ve ark. Fokal serebral iskemi sonrası N-asetilsisteinin uygulanması, beyni korur ve deneysel inme sıçan modelinde iltihabı azaltır. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]

 

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, vd. Geç N-asetilsistein tedavisi, gebelikte immün strese maruz kalan barajların yavrularında ortaya çıkan açıkları önler. Hipokampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]

 

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, vd. Peroksizom proliferatör ile aktifleştirilen reseptör-alfa aktivitesinin N-asetil sistein ile modülasyonu, lipo-polisakarit ile uyarılan karışık glial kültürlerde oligodendrosit gelişiminin inhibe edilmesini azaltır. J. Neurochem. 2008; 105: 956-70. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, vd. Fare striatal dilimlerinde glutatyon ile [3H] dopamin salınımının modülasyonu. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]

 

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, vd. Kültürlenmiş hipokampal nöronlarda glutamat alım inhibisyonunun neden olduğu oksidatif nöron ölümü. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]

 

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, vd. İn vivo nonsaptik glutamatın kökeni ve nöronal fonksiyonu. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]

 

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, vd. Sistin / glutamat değişimi, uyarıcı transmisyonun metabotropik glutamat reseptör presinaptik inhibisyonunu ve kokain arayışına açıklığı düzenler. J Neurosci. 2005; 25: 6389-93. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, vd. Glutatyona bağlı, sıçan beyninde, L + [3H] glutamatın Na + bağımlı ve bağımlı bağlanmalarının inhibisyonu. Hayat Bilgisi 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]

 

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, vd. Glutatyon sıçan beyni N-metil-D-aspartat (NMDA) ve 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionat (AMPA) reseptörlerinin endojen bir ligandıdır. Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]

 

29. Gere-Paszti E, Jakus J. İyon çifti ters fazlı yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile sıçan beyin striatal dilimlerinde N-asetilsisteinin amfetamin aracılı dopamin salınımına etkisi. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]

 

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, vd. N-asetil-L-sisteinin, metamfetamin ile tedavi edilen maymundaki beyin dopamin taşıyıcılarının azaltılması üzerindeki etkileri. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]

 

31. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ ve ark. Genç marihuana kullanıcılarının N-asetilsistein (NAC): açık etiketli bir pilot çalışma. Ben J Addict. 2010; 19: 187-9. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, vd. Sıçanlar ve insanlarda nikotin bağımlılığında sistin-glutamat değişiminin rolü. Biol Psikiyatri. 2009; 65: 841-5. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, vd. N-asetil-L-sisteinin oral uygulamasının etkileri: Sigara içenlerde çok biyobelirteçli bir çalışma. Kanser Epidemiol Biyobelirteçleri Önceki. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]

 

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, vd. Kokaine bağımlı kişilerde N-asetilsisteinin güvenliği ve tolere edilebilirliği. Ben J Addict. 2006; 15: 105-10. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, vd. Kokain isteği, N-asetilsistein ile azalır mı? Ben J Psikiyatri. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]

 

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, vd. Kokain bağımlılığının tedavisi için açık etiketli bir N-asetilsistein denemesi: pilot çalışma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]

 

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. Patolojik kumar tedavisinde, bir glutamat modüle edici ajan olan N-asetil sistein: pilot bir çalışma. Biol Psikiyatri. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]

 

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, vd. Serotonin geri alım inhibitöründe refrakter obsesif kompulsif bozuklukta N-asetilsistein artışı. Psikofarmakoloji (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

 

39. Odlaug BL, Grant JE. Tımar bozukluklarının tedavisinde N-asetil sistein. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]

 

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. Trichotillomania tedavisinde bir glutamat modülatörü olan N-asetilsistein: çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Arch Gen Psikiyatri. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]

 

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, vd. Tırnak ısırmak? N-asetil sisteinin tırnak ısırma üzerine etkisi. CNS Spectr. 2009; 14: 357-60 [.PubMed]

 

42. Berk M, Copolov D, Dean O, vd. Şizofrenide glutatyon öncüsü olarak N-asetil sistein - çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Biol Psikiyatri. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]

 

43. Bulut M, Savaş HA, Altındağ A, vd. Tedaviye dirençli şizofrenide N-asetilsisteinin faydalı etkileri. Dünya J Biol Psikiyatri. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]

 

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, vd. Bipolar bozuklukta depresif belirtiler için N-asetil sistein - çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Biol Psikiyatri. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]

 

45. Berk M, Ng F, Dean O, vd. Glutatyon: Psikiyatride yeni bir tedavi hedefi. Trendler Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]

 

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, vd. Bipolar bozukluğun farklı evrelerinde ve şizofrenide yüksek serum süper oksit dismutaz ve tiyobarbitürik asit reaktif maddeler. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]

 

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, vd. Bağımlılıkta glutamat iletimi. Neuropharmacology. 2009; 56 (Özel Sayı 1): 169 – 73. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, vd. Sistin-glutamat değişimindeki nöroadaptasyonlar kokain nüksünün altındadır. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]

 

49. Cunha-Oliveira, Rego AC, Oliveira CR. Opioid ve psiko-uyarıcı ilaçların nörotoksisitesinde yer alan hücresel ve moleküler mekanizmalar. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

 

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, vd. Alkol bağımlılığı olan hastalarda erken alkol geri çekilme şiddeti ile oksidatif stres arasındaki ilişki. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]

 

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, vd. Eroin bağımlılığı ve detoksifikasyonunda prooksidatif / antioksidan homeostaz. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]

 

52. Madayağ A, Lobner D, Kau KS, vd. Tekrarlanan N-asetilsistein uygulaması kokainin plastisiteye bağımlı etkilerini değiştirir. J Neurosci. 2007; 27: 13968-76. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamaterjik bileşikler sarkosin ve N-asetilsistein, iyileştirici metabotropik glutamat 5 reseptörü nakavt farelerinde önleyici inhibisyon eksiklikleri. Psikofarmakoloji (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, vd. Obsesif-kompulsif bozukluğun psikolojik ve nöroanatomik bir modeli. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]

 

55. Koob GF, Volkow ND. Bağımlılığın nöro-devresi. Neuropsycho-farmakoloji. 2010; 35: 217-38.

 

56. Kuloğlu M, Atmaca M, Tezcan E, vd. Obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalarda antioksidan enzim aktiviteleri ve malondialdehit düzeyleri. Nöropsikobiyolojisi. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]

 

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, vd. Obsesif kompulsif bozuklukta lipid peroksidasyona bağlı TBARS düzeyi ile hastalık şiddeti arasındaki korelasyon. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]

 

58. Ersan S, Bakır S, Erdal Ersan E, vd. Obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalarda serbest radikal metabolizması ve antioksidan savunma sistemi elemanlarının incelenmesi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]

 

59. Özdemir E, Çetinkaya S, Ersan S, vd. Obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalarda serum selenyum ve plazma malondialdehit düzeyleri ve antioksidan enzim aktiviteleri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]

 

60. Selek S, Herken H, Bulut M, vd. Obsesif kompulsif bozukluk hastalarında oksidatif dengesizlik: toplam oksidan-antioksidan durumunun değerlendirilmesi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]

 

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, vd. Obsesif-kompulsif bozuklukta SSRI'nın doz-cevap ilişkisinin meta-analizi. Mol Psikiyatri. 2010; 15: 850-5. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

62. Carlsson ML. Obsesif kompulsif bozukluk ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun antitetik fenomenolojisi için prefrontal korteks glutamatın rolü. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]

 

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, vd. Darbe kontrolü bozukluklarında epidemiyolojik ve klinik güncellemeler: kritik bir derleme. Eur Arch Psikiyatri Kliniği Neurosci. 2006; 256: 464-75. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Acad Dermatol. 2002; 46: 807-21. bilgi yarışması 22 – 6. [PubMed]

 

65. Bloch MH. Yaşam boyu Trichotillomania. J Acad Çocuk Ergen Psikiyatrisi. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]

 

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Saç çekme bağımlısı? Alternatif bir trikotilomani modelinin tedaviyi nasıl iyileştirebileceği Harv Rev Psikiyatri. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]

 

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, vd. Şizofrenide monoaminler, glutamat ve GABA arasındaki etkileşimler: yeni kanıtlar. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]

 

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, vd. Şizofrenide glutamaterjik (N-metil-D-aspartat reseptörü) hiporontalite: Çok az meyve suyu mu yoksa yanlış beyin mi? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]

 

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, vd. Glutamat reseptörünün modülasyonu, glutatyon ile işlev görür. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]

 

70. Carlsson A. Şizofrenide nörokimyasal devre. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Özel 1): S10 – 4. [PubMed]

 

71. Dekan OM, van den Buuse M, Bush AI, vd. Bipolar bozukluk ve şizofreni patofizyolojisinde glutatyonun rolü? Hayvan modelleri ve klinik uygulama ile ilgisi. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]

 

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, vd. Tedavi edilmemiş ve tedavi edilen şizofrenik hastalarda azalmış glutatyon seviyeleri ve antioksidan enzim aktiviteleri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]

 

73. Pazvantoğlu O, Selek S, Tamam BT ve ark. Şizofrenide oksidatif mekanizmalar ve hastalık alt tipi ve semptom profili ile ilişkisi. Psikiyatri Kliniği Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]

 

74. Ng F, Berk M, Dean O, vd. Psikiyatrik bozukluklarda oksidatif stres: kanıt temeli ve terapötik etkiler. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]

 

75. Carter CJ. Şizofreni duyarlılık genleri, glutamaterjik geçiş ve uzun süreli güçlenme, oksidatif stres ve oligodendrosit canlılığı ile bağlantılı birbirine bağlı yolaklarda birleşir. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]

 

76. Berk M, Munib A, Dean O, vd. Erken dönem ilaç denemelerinde kalitatif yöntemler: Şizofrenide bir N-asetil sistein denemesinden elde edilen veriler ve yöntemler. J Clin Psikiyatri. 2010 Eylül 1; [Baskı öncesinde Epub]

 

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, vd. Bipolar bozuklukta oksidatif stres belirteçleri: bir meta-analiz. J Disordur. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]

 

78. Andreazza AC, Kapczinski F., Kauer-Sant'Anna M, et al. Bipolar bozukluğun erken ve geç dönemlerinde 3-Nitrotirosin ve glutatyon antioksidan sistemi. J Psikiyatri Neurosci. 2009; 34: 263-71. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

79. Palmer LA, Doktor A, Chhabra P, vd. S-Nitrosotioller hipoksi-mimetik vasküler patolojiye işaret eder. J Clin Invest. 2007; 117: 2592-601. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. N-asetilsisteinin farelerde sodyum valproatın antikonvülsan etkisi üzerindeki kolaylaştırılması. Temel Klinik Farmakol Toksikol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]

 

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. İntrakranial hipertansiyon ve ölüme yol açan masif bir intravenöz N-asetistein doz aşımından sonra Status epileptikus. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]

 

82. Kau KS, Madayağ A, Mantsch JR, vd. Çekirdekteki accumbens'te künt sistin-glutamat ve bir tiporter işlevi, kokaine bağlı ilaç arayışını teşvik eder. Nörobilim. 2008; 155: 530-7. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, vd. N-asetil sistein kaynaklı kokain kaynaklı yeniden eski haline getirme blokajı. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]

 

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, vd. N-Asetilsistein, kokaine bağlı metaplastisiteyi tersine çevirir. Nat Neurosci. 2009; 12: 182-9. [PMC ücretsiz yazı][PubMed]

 

85. Bian Q, Kato T, Monji A, vd. Atipik antipsikotiklerin, perospirone, ziprasidon ve ketiapinin, interferon-gama ile indüklenen mikroglial aktivasyona etkisi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]

 

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, vd. Antipsikotik ilaçlarla tedavi sonrası sıçan hipokampüsünde beyin kaynaklı nörotrofik faktör mRNA'nın ifadesi. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]

 

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, vd. Sıçanlarda uzun süreli antipsikotik tedaviler ve geçit çalışmaları: sıçan beyninde antioksidan enzimlerin ve membran lipid peroksidasyonunun tipik ve atipik ajanların farklı etkileri. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]