Økt impulsivitet under uttak fra kokain selvadministrasjon: rolle for DeltaFosB i orbitofrontal cortex (2009)

Cereb Cortex. 2009 feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley CA , Bachtell RK , Theobald DE , Laali S , Green TA , Kumar A , Chakravarty S , Self DW , Nestler EJ.

Abstrakt

Økt impulsivitet forårsaket av vanedannende legemidler antas å bidra til å opprettholde avhengighet og har vært knyttet til hypofunksjon i orbitofrontal cortex (OFC). Nyere data indikerer at kokain-"selvadministrering" induserer transkripsjonsfaktoren DeltaFosB i OFC, som endrer effekten av forskeradministrert kokain på impulsivitet. Her, ved bruk av viralmediert genoverføring, ble effektene av overuttrykk av DeltaFosB i OFC vurdert på de kognitive følgene av kronisk kokain-selvadministrering, målt ved 5-valgs seriell reaksjonstidsoppgave (5CSRT). Kognitiv testing forekom om morgenen og selvadministrasjonsøkter om kvelden, for å muliggjøre progressiv vurdering av gjentatt viljestyrt legemiddelinntak på ytelse. Dyr som selvadministrerte kokain gjorde i utgangspunktet flere utelatelser og premature eller impulsive responser på 5CSRT, men utviklet raskt toleranse for disse forstyrrende effektene. Imidlertid økte abstinens fra kokain dramatisk prematur respons. Da tilgangen til kokain ble økt, klarte ikke dyr som overuttrykte DeltaFosB å regulere inntaket like effektivt og var mer impulsive under abstinenser . Oppsummert utvikler deltakerne toleranse for den kognitive forstyrrelsen forårsaket av selvadministrasjon av kokain og viser et underskudd i impulskontroll som avsløres under abstinenser. Våre funn tyder på at induksjon av DeltaFosB i OFC er en mediator av disse effektene og dermed øker sårbarheten for avhengighet.

nøkkelord: avhengighet, 5-valgs seriell reaksjonstidsoppgave, tilbakefall, transkripsjonsfaktorer, abstinenser

Introduksjon

Det er i økende grad anerkjent at impulsivitet er assosiert med utvikling og vedlikehold av avhengighet, og er en viktig risikofaktor for tilbakefall til rusmiddelsøking ( Jentsch og Taylor 1999 ; Moeller et al. 2001 ; Rogers og Robbins 2001 ; Bechara 2005 ). Tallrike studier tyder på at rusavhengige er mer impulsive, men det er vanskelig å tyde ut fra kliniske data om de som blir rusavhengige er medfødt mer impulsive, eller om økt impulsivitet er forårsaket av kronisk rusmisbruk. Videre bruker de fleste studier personer som er avholdende snarere enn nåværende brukere, noe som fører til muligheten for at økt impulsivitet utløses av abstinenser snarere enn rusmiddelbruk i seg selv. Studier som modellerer avhengighet og kognitiv funksjon hos rotter kan adressere dette problemet og antyde at intermitterende kokain-"selvadministrering" svekker ytelsen til 5-valgs seriell reaksjonstidstest (5CSRT) for oppmerksomhet, impulsivitet og motivasjon ( Dalley et al. 2005 ). Videre er det mer sannsynlig at dyr som reagerer mer for tidlig eller impulsivt på 5CSRT viser eskalerende eller «overstadig» bruk av rusmidler, noe som antas å være en indikasjon på tvangsmessig snarere enn rekreasjonsmessig bruk av rusmidler ( Dalley et al. 2007 ). I disse forsøkene ble imidlertid 5CSRT-testing alltid utført under abstinenser snarere enn tilegnelse av selvbruk av rusmidler. Det gjenstår derfor spørsmål om hvordan endringer i kognitiv funksjon er knyttet til tidsforløpet av avhengighet.

Det har blitt antydet at underskuddene i impulskontroll og beslutningstaking observert hos rusavhengige delvis skyldes hypofunksjon i orbitofrontal cortex (OFC). (Volkow og Fowler 2000; Rogers og Robbins 2001; Schoenbaum et al. 2006De nevrobiologiske mekanismene som er knyttet til disse endringene i OFC-funksjonen er imidlertid dårlig forstått. Det faktum at vanedannende stoffer forårsaker så langvarige endringer i atferd og hjernefunksjon tyder på at gentranskripsjonen kan endres. Transkripsjonsfaktoren ΔFosB har blitt identifisert som en lovende kandidat som er i stand til å formidle noen av atferdsendringene forbundet med avhengighet, ettersom den akkumuleres i striatale hjerneområder først etter kronisk snarere enn akutt administrering av vanedannende stoffer.ΔFosB er også svært motstandsdyktig mot nedbrytning og vedvarer i hjernen i mange uker etter siste eksponering for legemidler (Nestler 2004). Størstedelen av arbeidet som undersøker dens funksjon har fokusert på striatum, hvor overekspresjon av ΔFosB forsterker de givende effektene av vanedannende stoffer (Kelz et al. 1999; Colby et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Det ble nylig observert at kronisk kokainadministrasjon også øker ΔFosB-ekspresjon i OFC, noe som fører til hypotesen om at det også kan være involvert i impulskontrollunderskuddene som er tydelige i avhengighet. (Winstanley et al. 2007). I stedet for å svekke 5CSRT-ytelsen, forhindret overuttrykk av ΔFosB i OFC evnen til en akutt kokainutfordring til å øke utelatelser og impulsive responser, effekter som ble etterlignet og forsterket av gjentatte intraperitoneale (ip) injeksjoner av kokain (Winstanley et al. 2007). Disse dataene reiser den spennende muligheten for at selv om abstinens fra rusmidler kan utløse kognitive svekkelser, kan noen medikamentinduserte endringer være adaptive, potensielt påkalt for å beskytte kortikal funksjon i møte med gjentatt medikamentstimulering.n (Kalivas og Volkow 2005), sslik at de kognitive forstyrrende effektene av en rusmiddelutfordring minimeres. Hvorvidt de samme nevrobiologiske endringene er involvert i begge prosessene er fortsatt et åpent spørsmål.

Den nåværende studien hadde derfor to hovedmål: 2) å bestemme de progressive endringene i kognisjon og impulsivitet som kan oppstå under utviklingen av vedvarende rusmiddelbruk ved å la dyr frivillig selvadministrere kokain om ettermiddagen og vurdere deres 1CSRT-ytelse den påfølgende morgenen, og 5) å avgjøre om ΔFosB-induksjon i OFC ville påvirke eventuelle rusmiddelinduserte underskudd i impulskontroll.

Materialer og metoder

Alle eksperimenter ble utført i strengt samsvar med National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals og ble godkjent av Institutional Animal Care and Use Committee ved University of Texas Southwestern.

dyr

Hann-Long-Evans-rotter (n = 34, startvekt: 300–320 g; Charles River, Kingston, RI) ble plassert individuelt i et ventilert stativ under en omvendt lys-syklus (lys på fra 21:00 til 09:00) i et klimakontrollert kolonirom. Dyrene ble fôret begrenset til 85 % av frittgående vekt og holdt på 14 g rottefôr per dag. Vann var tilgjengelig ad libitum. 09/00 cm maiskolbeunderlag ble brukt for å minimere risikoen for infeksjon på kateteriseringsstedet. Kognitiv atferdstesting fant sted mellom 12:00 og 5:15 00 dager per uke, mandag til fredag. Selvadministrasjon av kokain fant sted mellom 02.00:6 og XNUMX:XNUMX XNUMX dager per uke (søndag til fredag).

Eksperimentelt design

Dyrene ble opprinnelig trent på 5CSRT til stabile ytelseskriterier. De ble deretter delt inn i to grupper som matchet baseline ytelsesnivåer, hvorav den ene fikk intra-OFC-infusjoner av AAV-ΔFosB (n = 18) og den andre AAV-GFP (n = 17) ved bruk av standard stereotaksiske teknikker (se nedenfor). Dyrene ble deretter testet i 4 uker på 5CSRT for å bekrefte at overekspresjon av ΔFosB i OFC ikke endret dette målet på kognitiv atferd som tidligere rapportert for medikamentnaive rotter (data ikke vist, se Winstanley et al. 2007Disse to gruppene med rotter ble igjen nøye matchet med tanke på nivåer av baseline-ytelse og delt inn i to ytterligere grupper, hvorav den ene lærte å selvadministrere kokain (totalt n = 22—AAV-ΔFosB: n = 11; AAV-GFP: n = 11) og den andre saltløsningen (totalt n = 13—AAV-ΔFosB: n = 7; AAV-GFP: n = 6) etter implantasjon av intrajugulære katetre. For å spore eventuelle endringer i kognitiv funksjon under utviklingen av kokain-selvadministrering, ble dyrene testet på 5CSRT om morgenen og kokain-selvadministrering om ettermiddagen/kvelden. Tre uker etter den siste selvadministreringsøkten ble effekten av en akutt kokainutfordring på 5CSRT-ytelse bestemt. Dyrene fikk en ip-injeksjon av enten kokain (10 mg/kg/ml) eller saltvann 10 minutter før oppgavens start, i henhold til et crossover-design. Disse utfordringsinjeksjonene ble gitt tirsdag og fredag, og dyrene ble ikke testet dagen etter injeksjonen. Dyrene ble avlivet 2 uker senere, og hjernene deres ble behandlet for immunhistokjemi for å bekrefte omfanget og lokaliseringen av virusinfeksjonen. I løpet av eksperimentet ble 1 dyr fra hver av saltvannsgruppene og 2 dyr i ΔFosB-kokaingruppen ekskludert fra analysen på grunn av dårlig helse og katetersvikt.

5CSRT-testingen

Testingen fant sted i 8 5-hulls operante kamre (Med Associates, Georgia, VT); detaljerte beskrivelser av apparatet og trenings- og testprosedyrer har blitt gitt tidligere ( Winstanley et al. 2003 , 2007 ). Kort sagt ble dyrene trent til å lage nese-poke-responser inn i responsåpningene ved kort belysning (0.5 s) av lyset som var plassert der. Stimuluslyset kunne vises i hvilket som helst av de 5 hullene, og den romlige plasseringen av målet ble variert tilfeldig fra forsøk til forsøk. Hver økt besto av 100 forsøk og varte i omtrent 30 minutter. Dyrene startet hvert forsøk ved å lage en nese-poke-respons på matbrettet. Deretter var det et 5-s intertestintervall der dyrene måtte avstå fra å reagere på matrisen før stimuluslyset ble presentert i et av hullene. For tidlige eller impulsive responser gitt på matrisen i løpet av denne tidsperioden ble straffet med en 5-s time-out-periode der huslyset ble slått på, og ingen ytterligere forsøk kunne startes. En korrekt respons ved det opplyste hullet ble belønnet med levering av én fôrpellet i fôrbrettet. Fôrlevering ble signalisert ved at lyset i brettet tentes, og lyset forble på til dyret hadde mottatt belønningen sin. En feilaktig eller manglende respons (unnlatelse) ble ikke belønnet og ble straffet på samme måte som for tidlige responser. Gjentatt respons ved riktig hull ble klassifisert som vedvarende respons og ble ikke straffet selv om den ble overvåket. Dyrene fikk 5–6 økter per uke inntil et høyt nivå av stabil ytelse ble nådd (≥80 % nøyaktighet og ≤20 % utelatelser) før operasjonen.

Viral genoverføringskirurgi

Rotter ble bedøvet med ketamin (Ketaset, 100 mg/kg intramuskulær [im] injeksjon) og xylazin (10 mg/kg im; begge legemidler fra Henry Schein, Melville, NY). Adeno-assosierte virus (AAV)-vektorer ble infundert i OFC ved hjelp av en 31-gauge rustfritt stålinjektor (Small Parts, Miami Lakes, FL) festet til en Hamilton mikroinfusjonspumpe med polyetylenslange (Instech Solomon, Plymouth Meeting, PA). Virusvektorene (AAV-GFP og AAV-ΔFosB) ble infundert med en hastighet på 0.1 μl/min i henhold til følgende koordinater hentet fra et stereotaksisk atlas ( Paxinos og Watson 1998 ): sted 1, anteroposterior (AP) +4.0 mm, lateral (L) ±0.8, dorsoventral (DV) −3.4, 0.4 μl; sted 2, AP +3.7, L ±2.0, DV −3.6, 0.6 μl; sted 3, AP +3.2, L ±2.6, DV −4.4, 0.6 μl. Se Hommel et al. (2003) for detaljer om AAV-preparering. AAV-GFP i seg selv er den mest passende betingelsen for å sammenligne effektene av AAV-ΔFosB, da dette lar oss kontrollere for eventuelle effekter av virusinfeksjon og generell proteinoverekspresjon. Imidlertid forårsaker ikke AAV-2-serotypen vi brukte noen nevronskader eller uregelmessigheter ( Howard et al. 2008 ), og ingen atferdsmessige konsekvenser er observert etter intracerebral infusjon sammenlignet med vehikkelinfusjoner (f.eks. Zachariou et al. 2006 ); derfor inkluderte vi ikke en ekstra "sham"-kontrollgruppe. AP-koordinaten ble hentet fra bregma, L-koordinaten fra midtlinjen og DV-koordinaten fra dura. Dyrene fikk 1 uke til å komme seg etter operasjonen før atferdstesting ble gjenopptatt.

Kokain Selvforvaltning

Oppkjøp

Rotter ble implantert med intrajugulære katetre under kirurgisk anestesi som beskrevet tidligere (Self et al. 1998Etter rekonvalesens etter operasjon (∼1 uke) ble dyrene trent til å selv administrere enten kokain (0.5 mg/kg/infusjon: n = 22) eller saltvann (n = 13). I løpet av de første 2 ukene ble dyrene trent under et forsterkningsprogram med fast forhold (FR) 1, hvoretter alle rotter viste stabile responsnivåer (responsene varierte ≤10 % av gjennomsnittet av 3 påfølgende økter). Hver økt varte i 2 timer. Én enkelt respons på den aktive spaken resulterte i en 0.1 ml intravenøs (iv) infusjon levert over 5 sekunder, samtidig som et sirkulært signallys plassert over spaken ble tent. Hver infusjon ble etterfulgt av en 10 sekunders pause der huslyset ble slukket, og dyrene ikke kunne tjene mer kokainbelønning. Gjennom økten ble respons på den inaktive spaken registrert, men det hadde ingen konsekvenser. I løpet av de neste 2 ukene ble dyrene byttet til et FR3- og deretter til et FR5-program.

Tilbaketrekking

Etter 4 uker med trening i selvadministrasjon gjennomgikk dyrene en ukes tilbaketrekningsperiode hvor 1CSRT-testing fortsatte om morgenen, men dyrene forble i hjemmeburene sine til alle andre tider.

Extinction

Dyrene fikk fire dagers trening i selvadministrasjon i selvadministrasjonsbokser, og i løpet av denne tiden ble responsen ikke forsterket av legemidler eller injeksjonssignaler. Hver ekstinksjonsøkt varte i to timer. Innen fire økter var responsen på den aktive spaken sammenlignbar hos dyr trent til å selvadministrasjon av kokain eller saltvann.

Oppfriskning

Gjenoppretting av respons på den aktive spaken hos dyr med en historie med selvadministrasjon av kokain ble indusert ved ip-administrasjon av kokain (15 mg/kg/ml). Gjenopprettingsøkten varte i 2 timer. I løpet av den første timen responderte dyrene i ekstinksjon som i de foregående 4 øktene, hvoretter dyrene ble injisert med kokain eller saltvann, og responsmønstrene deres ble overvåket i 1 time. Dyr i gruppen som fikk selvadministrasjon av saltvann fikk en injeksjon av saltvann for å kontrollere administrering av injeksjonen. Denne gruppen dyr fikk ikke kokain fordi det var viktig at de opprettholdt sin naive status inntil de ble utfordret med kokain under utførelsen av 5CSRT på slutten av eksperimentet.

Rebaseline

Uken etter fikk dyrene gjenoppta selvadministrasjon av kokain under en FR1-plan. I løpet av den første økten viste dyrene et lignende mønster av spakpressing som det som ble observert under tilegnelsen, og stabil selvadministrasjonsatferd under en FR5-plan ble etablert innen 7 økter.

Dose-respons

En dose-responsfunksjon innenfor økten ble oppnådd for dyr som responderte på kokain under en FR5-plan. Hver økt varte i 5.5 timer. I løpet av de første 30 minuttene fikk dyrene infusjoner med 0.5 mg/kg kokain i en ladefase. Kokaindosen ble deretter økt til 1 mg/kg i 1 time og suksessivt redusert til 0.3, 0.1, 0.03 og 0.01 mg/kg i løpet av de neste 4 timene. Dataene ble gjennomsnittsberegnt over 2 økter gitt på påfølgende dager.

Lang tilgang til kokain

Selvadministrasjonsparadigmet var identisk med det som ble brukt under anskaffelses- og rebaseline-fasene, med dyr som responderte på infusjoner etter en FR5-plan; bare lengden på selvadministrasjonsøkten ble økt fra 2 til 6 timer for 4 økter.

Endelig uttaksperiode

Dyrene ble testet på 5CSRT som før, men forble i hjemmeburene sine til alle andre tider.

immunhistokjemi

Dyrene ble perfusert intrakardielt, og vevet ble behandlet for immunhistokjemi som beskrevet ( Perrotti et al. 2004 ). Oppsummert ble celler som uttrykker grønt fluorescerende protein (GFP) eller ΔFosB detektert ved bruk av polyklonalt kaninantisera (ΔFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1:500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1:500]) og visualisert ved bruk av et CY2-fluoroformerket sekundært antistoff (1:200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Som tidligere rapportert ( Zachariou et al. 2006 ) infiserte AAV-vektorene bare nevroner og forårsaket ikke detekterbar toksisitet større enn den som ble observert ved vehikkelinfusjoner. Antistoffene som ble brukt detekterte både endogent FosB/ΔFosB så vel som den overuttrykte ΔFosB som følge av virusinfeksjon; dessuten var viralt overuttrykt ΔFosB ikke ensartet i hele OFC som forventet. Det var derfor vanskelig å direkte kvantifisere nivåene av ΔFosB hos dyr som hadde selvadministrert kokain, sammenlignet med de som også fikk infusjoner av AAV-ΔFosB. Lokaliseringen og omfanget av virusmediert overekspresjon er vist i figur 1.

Figur 1. 

Lokalisering og omfang av viral overekspresjon. Panel (A) viser en skjematisk fremstilling av området som er infisert av viruset, basert på Paxinos og Watson (1998)Det største berørte området hos et individ er vist i grått og det minste i svart. Viral overekspresjon ...

Dataanalyse

Alle data ble analysert ved hjelp av SPSS-programvare (SPSS, Chicago, IL) som kjørte på en IBM-kompatibel PC (Dell, Round Rock, TX). Fra 5CSRT ble 7 variabler analysert: prosentandelen riktige svar gitt (antall riktige svar/totalt antall riktige og feil svar); prosentandel utelatte svar (antall utelatelser/totalt antall riktige, feil og utelatte svar); prosentandel premature svar (antall premature svar/totalt antall forsøk), latens for å gi et riktig svar, latens for å motta belønning, vedvarende svar og totalt antall forsøk fullført per økt. Variabler som ble uttrykt som en prosentandel ble utsatt for en arcsinustransformasjon for å begrense effekten av et kunstig pålagt tak (dvs. 100 %). Dataene ble utsatt for variansanalyse (ANOVA) med kirurgi (AAV-GFP eller −ΔFosB) og iv-gruppe (selvadministrering av saltvann eller kokain) som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner. Data fra de akutte kokainutfordringene ble analysert ved hjelp av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersonene og kokaindose (saltvann, kokain) som en faktor innenfor forsøkspersonene. Signifikante termer ble avklart ved hjelp av enkel hovedeffektanalyse og, der det var passende, Student's t -tester.

Atferdsstabilitet for både 5CSRT-ytelse og selvadministrasjonsatferd ble satt da ANOVA avslørte at det ikke lenger var en signifikant effekt av økten over 5 dager. Når resultatene diskuteres, vurderes de kognitive effektene av en periode med kokain-selvadministrasjon i den påfølgende 5CSRT-testøkten, det vil si at kognitive endringer observert i en 5CSRT-økt mandag morgen ville bli tilskrevet kokain-selvadministrasjonsøkten søndag kveld. Data fra 2 5CSRT-økter måtte ekskluderes fra abstinensfasen på grunn av teknisk feil.

Resultater

Selvadministrasjon av kokain

Dyr som hadde mottatt enten intra-OFC AAV-GFP eller AAV-ΔFosB lærte å administrere kokain på samme nivå på en pålitelig måte og ga betydelig flere responser på den aktive spaken enn de som administrerte saltvann (Fig. 2A, ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – iv-gruppe: F1,15 = 5.333, P <0.036; kirurgi: F1,15 = 0.661, ikke signifikant [NS]). Dyr som tok kokain gjorde betydelig flere utelatelser på 5CSRT enn kontrollpersoner som fikk saltvann i løpet av den første uken med selvadministrasjonstrening, uavhengig av om de hadde mottatt intra-OFC AAV-GFP eller AAV-ΔFosB (Fig. 2B, iv-gruppe: F1,26 = 4.484, P <0.044; kirurgi: F1,26 = 0.179, NS). Denne svekkelsen var selektiv ved at den ikke var ledsaget av mangler i nøyaktigheten av måldeteksjon (iv gruppe: F1,26 = 0.079, NS; kirurgi: F1,26 = 0.891, NS), antall premature svar gitt (iv gruppe: F1,26 = 1.501, NS; kirurgi: F1,26 = 0.042, NS), eller latensen for å svare riktig (iv-gruppe: F1,26 = 0.396, NS; kirurgi: F1,26 = 0.01, NS) eller samle matbelønning (iv gruppe: F1,26 = 0.045, NS; kirurgi: F1,26 = 0.553, NS).

Figur 2. 

Selvadministrering av kokain øker forbigående antall utelatelser og for tidlig respons på 5CSRT. Antall infusjoner av kokain eller saltvann selvadministrert over 24 økter (A) og prosentandelen utelatelser (B) og for tidlige reaksjoner ...

I løpet av den andre uken med trening i selvadministrasjon så det ut til at dyr som selvadministrerte kokain hadde utviklet toleranse for de amotiverende effektene på 5CSRT, og de utelot ikke lenger flere forsøk enn dyr som selvadministrerte saltvann (iv-gruppe: F1,26 = 0.834, NS; kirurgi: F1,26 = 0.558, NS). Imidlertid hadde alle dyrene i kokaingruppen betydelig flere premature responser i løpet av denne tidsperioden (Fig. 2C, iv-gruppe: F1,26 = 5.559, P <0.026; kirurgi: F1,26 = 0.029, NS). Alle andre mål på atferdsmessig ytelse var like i både kokain- og saltvannsgruppene, uavhengig av operasjonstilstand. I løpet av uke 3 og 4 med selvadministrasjonstrening var det ikke lenger noen tegn på verken motivasjonsforstyrrelser eller økt impulsivitet som kan tilskrives gjentatt inntak av kokain (utelatelser uke 3—iv-gruppe: F1,26 = 0.38, NS; utelatelser uke 4—iv gruppe: F1,26 = 3.204, NS; premature responser uke 3—iv gruppe: F1,26 = 1.108, NS; prematur uke 4—iv gruppe: F1,26 = 0.033, NS).

Tilbaketrekking

Alle dyr som hadde selvadministrert kokain ble mer impulsive etter abstinens fra stoffet, uavhengig av om de hadde blitt behandlet med AAV-GFP eller AAV-ΔFosB (Fig. 3, ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – iv-gruppe: F1.26 = 7.887, P <0.009; kirurgi: F1,26 = 1.103, NS). Denne økte impulsiviteten var tydelig gjennom hele testuken (økt: F2,52 = 2.598, P < 0.084) og var fortsatt tydelig under den siste testøkten (uavhengige prøver t-test som sammenligner dyr som selv administrerer saltvann og kokain: t(28) = -2.491, P < 0.019). Ingen endringer ble observert i antall utelatelser eller noen annen 5CSRT-variabel.

Figur 3. 

Abstinens fra selvadministrasjon av kokain øker prematur respons på 5CSRT. Venstre kolonne viser prosentandelen av forsøk utelatt av begge GFP-kontrolldyrene (A) og de som overuttrykker ΔFosB (CHøyre kolonne viser ...

Extinction

I løpet av ekstinksjonstreningen avtok responsen på den aktive spaken i gruppen som fikk kokain selv, helt til den var statistisk umulig å skille fra dyr som hadde selvadministrert saltvann (ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – iv-gruppe: F1,26 = 4.983, P < 0.033; kirurgi F1,26 = 1.190, NS; økt: F3,90 = 4.496, P < 0.005; økt 4—iv-gruppe: t(28) = −2.69, NS; gjennomsnittlige responser på aktiv spak i økt 4: saltvann 40.92 ± 8.38, kokain 47.71 ± 6.81). Det var ikke lenger en signifikant forskjell mellom antall premature responser gitt av de i gruppene som fikk kokain- eller saltvannsbehandling, og dette var tydelig fra første testdag (alle 4 økter – iv-gruppe: F1,26 = 1.574, NS; økt 1—iv gruppe: F1,26 = 0.013, NS; antall premature responser, saltvann 3.3 ± 0.6 og kokain 3.8 ± 0.6). Ingen annen 5CSRT-variabel ble signifikant påvirket i denne fasen av eksperimentet, og det var ingen forskjeller mellom dyr som overuttrykte ΔFosB eller GFP på noen av målene.

Gjeninnføring og ny basislinje for selvadministrasjon av kokain

En ikke-betinget injeksjon av kokain økte responsen på den aktive spaken betydelig hos dyr som tidligere hadde selvadministrert kokain, og dette ble ikke påvirket av overekspresjon av ΔFosB (ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og time som en faktor innen forsøkspersoner – time × iv-gruppe: F1,26 = 12.455, P < 0.002; kokaingruppe – time: F1,18 = 15.152, P < 0.001; antall infusjoner tatt i time 1, saltvann 27 ± 3.70 og kokain 25.5 ± 4.7; antall infusjoner tatt i time 2, saltvann 16.5 ± 3.9 og kokain 58.5 ± 9.7; kirurgi: F1,26 = 0.103, NS). Ingen endringer ble observert i 5CSRT-ytelsen etter denne selvadministrasjonsøkten (data ikke vist). I den påfølgende uken ble stabil kokain-selvadministrasjon gjenopprettet på et nivå som var sammenlignbart med det som ble observert ved slutten av tilegnelsesperioden. I motsetning til endringene i kognitiv atferd som ble observert da dyrene først lærte å selvadministrere kokain, forble 5CSRT-ytelsen bemerkelsesverdig stabil i denne fasen (data ikke vist). Toleransen dyrene hadde utviklet for de kognitive konsekvensene av kokain-selvadministrasjon var fortsatt tydelig tydelig.

Dose-responskurve

Formen på dose-responskurven var svært lik for dyr som overuttrykte ΔFosB eller GFP i OFC. Det var imidlertid en tendens til at dyr som overuttrykte ΔFosB tok mer kokain kun ved den høyeste dosen (ved bruk av ANOVA med kirurgi som en faktor mellom forsøkspersoner og dose som en faktor innen forsøkspersoner: Fig. 4A, dose × kirurgi: F4,56 = 2.163, P <0.085).

Figur 4. 

Endringer i atferd når mengden tilgjengelig kokain øker. Dose-respons-inntakskurven indikerer at dyr som overuttrykker ΔFosB har en tendens til å ta mer kokain ved den høyeste dosen som tilbys (ADyr som overuttrykker ΔFosB ...

Lang tilgang til kokain

Som forventet administrerte dyrene betydelig mer kokain selv i løpet av den første økten med lang tilgang (Fig. 4B, ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – iv-gruppe: F1,21 = 43.375, P < 0.0001; økt: F3,63 = 4.586, P < 0.006; kirurgi × økt × iv gruppe: F3,63 = 2.254, P < 0.061). Ved å begrense analysen til de dyrene som selv administrerte kokain, mens kontrolldyr som uttrykte GFP hadde en tendens til å opprettholde eller redusere medikamentinntaket gjennom øktene, viste dyr som overuttrykte ΔFosB et annet responsmønster, og reduserte inntaket dramatisk på dag 2, men økte deretter inntaket på dag 3 og 4 (ved bruk av ANOVA med kirurgi som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – økt × kirurgi: F3,36 = 3.140, P < 0.037; dag 2 vs. dag 3 – økt × kirurgi: F1,11 = 5.683, P < 0.036; dag 4—t(10) = -2.011, P < 0.089). Sammen med dose-responsdataene tyder disse funnene på at overekspresjon av ΔFosB i OFC reduserte et dyrs evne til å regulere kokaininntaket etter en økning i mengden tilgjengelig legemiddel.

Når man ser på 5CSRT-dataene, førte økningen av mengden kokaininntak per økt til en økning i antall forsøk som ble utelatt i de to første øktene, noe som minner om de første effektene som ble observert under tilegnelse av selvadministrasjon av kokain (Figur 4C, E, ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og økt som en faktor innen forsøkspersoner – økt: F3,78 = 2.856, P < 0.042; sammenligning av rotter som selv administrerte saltvann og kokain, økt 1: t(28) = -2.215, P < 0.035; økt 2: t(28) = -1.966, P < 0.06). Disse effektene var kortvarige og var ikke lenger tydelige innen dag 3 (t(28) = −0.264, NS).

Abstinenser fra lang tilgang til kokain

Overekspresjon av ΔFosB i OFC så ut til å gjøre dyr sensibiliserte for effektene av kokainabstinenser, ved at disse rottene ble mer impulsive i løpet av denne fasen av eksperimentet (Fig. 5). Denne effekten nådde signifikans i løpet av den andre uken av testingen (ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersonene og økt som en faktor innen forsøkspersonene – iv-gruppe × kirurgi: F1,26 = 4.063, P < 0.05; kun ΔFosB – iv-gruppe: F1,12 = 5.175, P < 0.042, kun GFP-kontroller – iv-gruppe: F1,14 = 0.017, NS) men var fraværende i den tredje uken (iv-gruppe × kirurgi: F1,26 = 0.801, NS). Ingen andre variabler ble signifikant påvirket, og 5CSRT-ytelsen til kontrollrotter som uttrykte GFP var generelt uendret i løpet av denne andre tilbaketrekningsperioden.

Figur 5. 

Effektene av abstinens fra langtidskokain på 5CSRT-ytelse. Venstre kolonne viser prosentandelen av forsøk utelatt av begge GFP-kontrolldyrene (A) og de som overuttrykker ΔFosB (CHøyre kolonne viser prosentandelen ...

Effekter av akutt kokainutfordring på 5CSRT-ytelse

Generelt samsvar med tidligere observasjoner (Winstanley et al. 2007), reduserte tidligere historie med gjentatt kokaineksponering effektene av en akutt kokainutfordring på 5CSRT-oppgaven, og denne toleranselignende effekten ble etterlignet av overekspresjon av ΔFosB i OFC. Kokain økte for tidlig respons hos dyr som var naive medikament, men dette ble dempet hos dyr som hadde en historie med selvadministrasjon av kokain og hos dyr som overeksprimerte ΔFosB (Figur 6A, D, ved bruk av ANOVA med kirurgi og iv-gruppe som faktorer mellom forsøkspersoner og dose som en faktor innen forsøkspersoner – dose × iv-gruppe: F1,26 = 12.644, P < 0.002; dose × kirurgi: F1,26 = 3.528, P < 0.044). På samme måte hadde denne kokaindosen en tendens til å forårsake en mild svekkelse i nøyaktigheten av måldeteksjon, noe som virket mindre tydelig hos dyr med tidligere historie med selvadministrasjon av kokain, samt hos dyr som overuttrykte ΔFosB (Figur 6B, E, dose × iv-gruppe × kirurgi: F1,26 = 3.296, P < 0.081; Kun GFP – dose × iv-gruppe: F1,11 = 10.770, P < 0.007; ΔFosB—dose × iv-gruppe: F1,14 = 0.006, NS).

Figur 6. 

Effektene av en akutt kokainutfordring (10 mg/kg) på 5CSRT-ytelse sammenlignet med ytelse etter en injeksjon av saltvann. xaksen angir injeksjonen som ble gitt til dyrene i den økten, mens fargen på symbolene indikerer selvadministrasjonen ...

Kokain økte også antallet unnlatelser dyrene gjorde (Figur 6C,F, dose: F1,26 = 47.945, P < 0.0001), som hadde en tendens til å avhenge av om dyrene hadde en kokainhistorie (dose × iv-gruppe: F1,26 = 3.735, P < 0.065). Dyr som hadde selvadministrert saltvann gjorde flere utelatelser når de fikk kokain på oppgaven, men denne effekten ble blokkert hos dyr som overuttrykte ΔFosB i OFC (dose: F1,9 = 27.044, P <0.001; kirurgi: F1,9 = 7.981, P < 0.02), igjen i samsvar med en toleranselignende effekt av ΔFosB. Dyr som hadde selvadministrert kokain viste imidlertid en uttalt respons på stoffet uavhengig av om de hadde blitt behandlet med AAV-GFP eller AAV-ΔFosB (dose: F1,16 = 38.111, P <0.0001; kirurgi: F1,16 = 0.001, NS).

Diskusjon

Dette er første gang endringer i kognitiv funksjon og impulsivitet har blitt sporet under utviklingen av narkotikaatferd, og det indikerer at de mest uttalte kognitive endringene skjedde under den første søkingen etter narkotika, under abstinenser og når narkotikainntaket ble økt. I den første tilegnelsesfasen av kokain-selvaginasjon ble dyrene forbigående mer impulsive og mindre motiverte på 5CSRT. Selv om det raskt utviklet seg toleranse for disse forstyrrende effektene av narkotikainntak, økte impulsiv respons igjen under abstinenser, en effekt som forsvant etter ekstinksjonstrening, og det ble observert liten endring i 5CSRT-ytelse da kokain-selvaginasjon ble gjenopptatt. Men da mengden tilgjengelig kokain ble økt, virket det som om dyr som overuttrykte ΔFosB var mindre i stand til å regulere narkotikainntaket sitt, og bare disse dyrene ble mer impulsive i løpet av den andre abstinensfasen . Disse dataene antyder at økende uttrykk av ΔFosB i OFC kan forsterke avhengighetssyklusen ved å legge til rette for tap av atferdskontroll i perioder med hyppig narkotikabruk og øke sårbarheten for tilbakefall ved å øke impulsiviteten under påfølgende abstinenser.

Uavhengig av kognitive svekkelser forårsaket av kokaininntak eller -abstinenser, hadde alle dyr med tidligere rusmiddelhistorie færre premature responser på 5CSRT når de fikk en akutt kokainutfordring. En lignende effekt ble sett hos rusmiddelnaive dyr som overuttrykte ΔFosB, og vi har tidligere observert at overuttrykk av ΔJunD (en dominant-negativ antagonist av ΔFosB) forhindrer utvikling av dette toleranselignende fenomenet ( Winstanley et al. 2007 ). Disse dataene indikerer at økende nivåer av ΔFosB i OFC bidrar betydelig til den reduserte effekten av en akutt rusmiddelutfordring, selv om denne manipulasjonen også øker impulsiviteten under abstinenser. Samlet sett tyder disse dataene på at ΔFosB-induksjon i OFC kan gjenspeile en adaptiv, kompenserende respons i hjernen, ment å opprettholde kortikal funksjon i møte med gjentatt rusmiddelstimulering, men som også kan føre til kognitiv svekkelse under abstinenser. Dette er i samsvar med tidligere studier som involverte forskeradministrert kokain ( Winstanley et al. 2007 ). Gitt de eksitatoriske effektene av psykostimulanter, kan en slik kompenserende respons dempe kortikal funksjon ( Kalivas og Volkow 2005 ; Homayoun og Moghaddam 2006 ). Jeg har faktisk tidligere blitt foreslått en rolle for ΔFosB-induksjon som et middel for å redusere kortikal aktivering ( Powell et al. 2006 ). Til støtte for denne hypotesen viste mikroarray-analyse at både økning av ΔFosB i OFC og gjentatt administrering av kokain fører til et mønster av endringer i gentranskripsjon som tyder på redusert OFC-funksjon, potensielt gjennom økt aktivering av lokale hemmende kretser ( Winstanley et al. 2007 ).

Selv om denne mekanismen kan gjøre det mulig for dyret å fungere bedre når det er kokain om bord, kan den også svekke normal regulering av narkotikainntak og bidra til hypofunksjon og impulskontrollunderskudd som observeres under kokainabstinenser (nåværende studie, Volkow og Fowler 2000 ; Rogers og Robbins 2001 ). Lesjoner i OFC har vist seg å svekke rotters evne til å regulere inntaket sitt under selvadministrasjon av kokain, og påvirker også tester av impulskontroll hos både mennesker og forsøksdyr ( Bechara et al. 1999 ; Mobini et al. 2002 ; Chudasama et al. 2003 ; Hutcheson og Everitt 2003 ; Winstanley et al. 2004 ). I hvilken grad det å forhindre toleransebygging for de kognitive effektene av kokain også ville forhindre økt narkotikainntak og påfølgende kognitiv svikt er foreløpig uklart, men data fra den nåværende studien tyder på at noen av de samme nevrobiologiske mekanismene kan påvirke begge prosessene.

Tallrike studier tyder på at behandlingen av belønningsrelatert informasjon endres under abstinenser fra rusmidler. For eksempel vil dyr jobbe gradvis hardere for rusmiddelparede signaler etter hvert som abstinensperioden forlenges, et fenomen som antas å fange opp inkubasjonen av sug ( Lu et al. 2004 ). Mangler i impulskontroll oppmuntrer til tilbakefall, og kokainavhengige personer med høyere nivåer av impulsivitet dropper ut av behandlingsprogrammer raskere enn mindre impulsive individer ( Moeller et al. 2001 ). Behandlingsstrategier utformet for å redusere impulsivitet, enten farmakologisk eller atferdsmessig, kan derfor være til fordel for rusmiddelbrukere, spesielt tidlig i abstinensprosessen. Til støtte for dette antydningen har 5-HT2A- reseptorantagonisten M100907 vist seg å både redusere for tidlig respons på 5CSRT og redusere rusmiddelsøking i ekstinksjons-reinstatement-modellen for tilbakefall ( Fletcher et al. 2002 ; Higgins et al. 2003 ; Winstanley et al. 2003 ).

Selv om tidligere prekliniske studier som bruker periodisk kokain-selvadministrering har knyttet økt impulsivitet til økt narkotikainntak ( Dalley et al. 2007 ), er dette den første demonstrasjonen av at slik impulsiv atferd oppstår som en konsekvens av abstinens fra kronisk daglig kokain-selvadministrering snarere enn kokaineksponering i seg selv. Periodisk kokain-selvadministrering fører til en progressiv reduksjon i nøyaktigheten av ytelsen i løpet av den første 5CSRT-økten i hver abstinensfase, men for tidlig respons var upåvirket ( Dalley et al. 2005, 2007 ). En tolkning av disse dataene er at kontinuerlig daglig selvadministreringstesting er nødvendig for å produsere underskudd i impulskontroll, mens periodisk narkotikaeksponering påvirker oppmerksomhetsfunksjonen mer dyptgående. Det ser ut til at gjentatt sykling mellom selvadministrering og 5CSRT-ytelse genererer en annen fenotype enn samtidig testing av begge atferdene, og disse testplanene kan til og med modellere forskjellige mønstre av narkotikabruk observert klinisk. For eksempel, gitt den relativt korte varigheten av de fleste selvadministrasjonsøktene som brukes her (2 vs. 6–8 timer), kan samtidig testing bedre modellere den høypresterende rusavhengige som bruker stoffet ofte, snarere enn de som er engasjert i gjentatt overspising og abstinenser. Det er også verdt å merke seg at i studier av denne typen kan dyrenes tidligere erfaring med atferdstesting teoretisk sett påvirke selvadministrasjonsytelsen. Selv om dette er en mulighet, er mønstrene for selvadministrasjon observert av oss og av Dalley et al. (2007) lik andre selvadministrasjonsstudier både når det gjelder mengden administrert kokain og tiden det tar å tilegne seg selvadministrasjonsatferd (f.eks. Kosten et al. 2007 ).

Det har blitt hevdet at bare dyr som utvikler eskalerende mønstre av narkotikainntak over lengre perioder med selvadministrasjon bør klassifiseres som "avhengige" (f.eks. se Ahmed og Koob 1998 ; Piazza et al. 2000 ). På grunn av de iboende utfordringene involvert i å teste både selvadministrasjon og 5CSRT-ytelse i løpet av samme dag, viste det seg mulig å innlemme bare et begrenset antall lange selvadministrasjonsøkter i den eksperimentelle designen. Denne korte eksponeringen for langvarig daglig tilgang viste seg imidlertid å være tilstrekkelig til å produsere en mer sensibilisert reaksjon hos dyr som overuttrykker ΔFosB, både når det gjelder økt narkotikainntak og forhøyet impulsivitet under abstinenser. Fra dette perspektivet kan induksjon av ΔFosB-ekspresjon i OFC, som er spesielt uttalt etter selvadministrasjon av kokain ( Winstanley et al. 2007 ), øke sårbarheten for avhengighet. Fordi ikke all bruk av rekreasjonsrusmidler fører til avhengighet, kan individuell variasjon i induksjonen av ΔFosB under rusmiddelbruk legge til rette for utviklingen av avhengighetstilstanden, spesielt fordi økninger i ΔFosB også har blitt observert i modeller av kronisk stress og psykose ( Perrotti et al. 2004 ; Powell et al. 2006 ), tilstander som kan forverre rusmiddelbruk.

Den økte impulsiviteten som ble observert under kokainabstinens var ikke lenger tydelig etter den første ekstinksjonsøkten. Ekstinksjonstrening svekker sammenhengen mellom å reagere på den medikamentparede spaken og levering av kokain, og reduserer dermed tilbakefall til medikamentsøking ( Bouton og Schwartzberg 1991 ). Det har blitt foreslått at disse gunstige effektene av ekstinksjonstrening delvis oppstår gjennom økt uttrykk av GluR1 alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) reseptorsubenheter i nucleus accumbens (NAc ) ( Sutton et al. 2003 ; Self og Choi 2004 ). Kronisk rusmiddelbruk svekker frontokortikal glutamatergisk input til NAc, delvis på grunn av internalisering av AMPA-reseptorer som fører til langvarig depresjon av kortikostriatale synapser ( Thomas et al. 2001 ) , men også på grunn av hypofunksjon i frontale regioner ( Volkow og Fowler 2000 ). Denne ekstinksjonsinduserte oppreguleringen av GluR1-subenheter kan derfor styrke den eksitatoriske kortikale kontrollen av NAc og bidra til en reduksjon i impulsiv respons samt en reduksjon i tilbøyeligheten til tilbakefall. Det er imidlertid umulig å konkludere ut fra den nåværende studien om reduksjonen i prematur respons observert når dyr deltok i ekstinksjonstrening var forårsaket av ekstinksjon av respons på den medikamentparede spaken eller en funksjon av å øke varigheten siden siste medikamenteksponering. Analyse av dette problemet krever videre undersøkelse. Hvorvidt atferdsbaserte terapeutiske strategier for menneskelige avhengige basert på ekstinksjonstrening kan redusere den impulsive komponenten av tilbakefall hos mennesker, er ikke fastslått.

Oppsummert bygger denne studien på tidligere rapporter som antyder at hypofunksjon og endringer i gentranskripsjon i OFC kan endre kognitive responser på kokain . Selv om disse endringene kan minimere de akutte effektene av stoffet, ser de ut til å sensibilisere dyr for økende stoffinntak og øke impulsiviteten under stoffabstinens, en fenotype som antas å fremme opprettholdelse av avhengighet og tilbakefall til narkotikabruk. Våre data støtter hypotesen om at induksjon av ΔFosB i OFC er en molekylær mekanisme som ligger til grunn for disse fenomenene. Å forbedre vår kunnskap om effektene av kronisk stoffinntak på frontal cortex-funksjonen vil gi ny innsikt i den kognitive dysfunksjonen forbundet med rusavhengighet og legge til rette for utformingen av fundamentalt nye atferdsmessige og farmakologiske behandlingsstrategier.

Erkjennelsene

Dette arbeidet ble støttet av tilskudd tildelt EJN av National Institute of Drug Addiction (R01 DA 07359, P01 DA 08227). Interessekonflikt : Ingen oppgitt.

Referanser

  1. Ahmed SH, Koob GF. Overgang fra moderat til overdreven legemiddelinntak: endring i hedonisk settpunkt. Vitenskap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
  2. Bechara A. Beslutningstaking, impulskontroll og tap av viljestyrke for å motstå narkotika: et neurokognitivt perspektiv. Nat Neurosci. 2005, 8: 1458-1463. [PubMed]
  3. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Ulike bidrag fra den humane amygdala og ventromedial prefrontale cortex til beslutningstaking. J Neurosci. 1999, 19: 5473-5481. [PubMed]
  4. Bouton ME, Schwartzberg D. Kilder til tilbakefall etter ekstinksjon i pavlovsk og instrumentell læring. Clin Psychiatry Rev. 1991;11:123–140.
  5. Chudasama Y, Passetti F, Rhodes SEV, Lopian D, Desai A, Robbins TW. Dissosierbare aspekter ved ytelse på den 5-valgs serielle reaksjonstidsoppgaven etter lesjoner i den dorsale fremre cingulate, infralimbiske og orbitofrontale cortex hos rotte: differensielle effekter på selektivitet, impulsivitet og kompulsivitet. Behav Brain Res. 2003;146:105–119.PubMed]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal celletype-spesifikk overekspresjon av DeltaFosB øker incitamentet til kokain. J Neurosci. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et al. Nucleus accumbens D2/3-reseptorer forutsier impulsivitet og kokainforsterkning. Science. 2007;315:1267–1270.PMC gratis artikkel] [PubMed]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. Oppmerksomhets- og motivasjonssvikt hos rotter som har blitt avbrutt fra intravenøs selvadministrering av kokain eller heroin. Psychopharmacology (Berl) 2005;182:579–587.PubMed]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. Differensielle effekter av 5-HT(2A)-reseptorantagonisten M100907 og 5-HT(2C)-reseptorantagonisten SB242084 på kokainindusert lokomotorisk aktivitet, kokain-selvadministrering og kokainindusert gjeninnsettelse av respons. Neuropsychopharmacology. 2002;27:576–586.PubMed]
  10. Higgins GA, Enderlin M, Haman M, Fletcher PJ. 5-HT-en.2A Reseptorantagonisten M100,907 demper motorisk og «impulslignende» atferd produsert av NMDA-reseptorantagonisme. Psychopharmacology. 2003;170:309–319.PubMed]
  11. Homayoun H, Moghaddam B. Progresjon av cellulære tilpasninger i medial prefrontal og orbitofrontal cortex som respons på gjentatt amfetamin. J Neurosci. 2006;26:8025–8039.PMC gratis artikkel] [PubMed]
  12. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokalt genknockdown i hjernen ved hjelp av viral-mediert RNA-forstyrrelse. Nat Med. 2003, 9: 1539-1544. [PubMed]
  13. Howard DB, Powers K, Wang Y, Harvey BK. Tropisme og toksisitet av adeno-assosierte virale vektorserotyper 1, 2, 5, 6, 7, 8 og 9 i rotteneuroner og glia in vitro. Virology. 2008;372:24–34. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  14. Hutcheson DM, Everitt BJ. Effektene av selektive orbitofrontale cortex-lesjoner på tilegnelse og ytelse av signalstyrt kokainsøking hos rotter. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:410–411.PubMed]
  15. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som følge av frontostriatal dysfunksjon ved rusmisbruk: implikasjoner for kontroll av atferd ved belønningsrelaterte stimuli. Psychopharmacology. 1999;146:373–390.PubMed]
  16. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Am J Psykiatri. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, et al. Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren deltaFosB i hjernen kontrollerer følsomhet for kokain. Nature. 1999;401:272–276.PubMed]
  18. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN. Forskjeller i belastninger i vedlikehold av kokain-selvadministrering og deres forhold til nyhetsaktivitetsresponser. Behav Neurosci. 2007;121:380–388.PubMed]
  19. Lu L, Grimm JW, Håper BT, Shaham Y. Inkubasjon av kokainbehov etter uttak: en gjennomgang av prekliniske data. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
  20. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Effekter av lesjoner i orbitofrontal cortex på følsomhet for forsinket og probabilistisk forsterkning. Psychopharmacology. 2002;160:290–298.PubMed]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. Impulsivens innvirkning på kokainbruk og -retensjon i behandling. J Subst Abuse Treat. 2001;21:193–198.PubMed]
  22. Nestler EJ. Molekylære mekanismer av narkotikamisbruk. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  23. Paxinos G, Watson C. Rottehjernen i stereotaksiske koordinater. Sydney (Australia): Academic Press; 1998.
  24. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksjon av DeltaFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikale endringer i dose-responsfunksjoner ved selvadministrasjon forutsier en medikamentsårbar fenotype som er disponert for avhengighet. J Neurosci. 2000;20:4226–4232.PubMed]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS. Neonatale ventrale hippocampale lesjoner produserer en forhøyet mengde DeltaFosB-lignende protein(er) i gnagernes neocortex. Neuropsychopharmacology. 2006;31:700–711.PubMed]
  27. Rogers RD, Robbins TW. Undersøkelse av nevrokognitive underskudd forbundet med kronisk rusmisbruk. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:250–257.PubMed]
  28. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal cortex, beslutningstaking og rusavhengighet. Trends Neurosci. 2006;29:116–124.PMC gratis artikkel] [PubMed]
  29. Self DW, Choi KH. Ekstinksjonsindusert nevroplastisitet svekker stressindusert kokainsøking: en tilstandsavhengig læringshypotese. Stress. 2004;7:145–155.PubMed]
  30. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Involvering av cAMP-avhengig proteinkinase i kjernen accumbens i kokain selvadministrasjon og tilbakefall av kokain-søkende oppførsel. J Neurosci. 1998, 18: 1848-1859. [PubMed]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW. Ekstinksjonsindusert oppregulering i AMPA-reseptorer reduserer kokainsøkende atferd. Nature. 2003;421:70–75.PubMed]
  32. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Langsiktig depresjon i kjernen accumbens: en nevral korrelat av atferdssensibilisering til kokain. Nat Neurosci. 2001, 4: 1217-1223. [PubMed]
  33. Volkow ND, Fowler JS. Avhengighet, en sykdom preget av tvang og drift: involvering av orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10:318–325.PubMed]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Intra-prefrontal 8-OH-DPAT og M100907 forbedrer visuospatial oppmerksomhet og reduserer impulsivitet på den femvalgs serielle reaksjonstidsoppgaven hos rotter. Psychopharmacology. 2003;167:304–314.PubMed]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, et al. DeltaFosB-induksjon i orbitofrontal cortex medierer toleranse for kokainindusert kognitiv dysfunksjon. J Neurosci. 2007;27:10497–10507.PubMed]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrasterende roller for basolateral amygdala og orbitofrontal cortex i impulsive valg. J Neurosci. 2004;24:4718–4722.PubMed]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, et al. En viktig rolle for DeltaFosB i nucleus accumbens i morfinvirkning. Nat Neurosci. 2006;9:205–211. [PubMed]