Overekspresjon av DeltaFosB er assosiert med nedsatt kokaininducert undertrykkelse av sakkarininntak hos mus. (2009)

Gnagere undertrykker inntaket av sakkarin når det kombineres med et rusmiddel ( Goudie, Dickins og Thornton, 1978 ; Risinger og Boyce, 2002 ). Ifølge forfatternes beretning antas dette fenomenet, referert til som belønningssammenligning, å være mediert av forventning om stoffets givende egenskaper ( PS Grigson, 1997 ; PS Grigson og CS Freet, 2000 ). Selv om mye ennå ikke er oppdaget angående det nevrale grunnlaget for belønning og avhengighet, er det kjent at overekspresjon av ΔFosB er assosiert med en økning i rusmiddelsensibilisering og insentiv. Gitt dette resonnerte forfatterne at overekspresjon av ΔFosB også burde støtte større rusmiddelindusert devaluering av en naturlig belønning. For å teste denne hypotesen fikk NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-mus ( Chen et al., 1998 ) med normalt eller overuttrykt ΔFosB i striatum tilgang til en sakkarin-signal og deretter injisert med saltvann, 10 mg/kg kokain eller 20 mg/kg kokain. I motsetning til den opprinnelige forutsigelsen var overuttrykk av ΔFosB assosiert med svekket kokainindusert undertrykkelse av sakkarininntak. Det antas at forhøyet ΔFosB ikke bare øker belønningsverdien av legemidlet, men også belønningsverdien av sakkarin-signalet.

ΔFosB er medlem av Fos-familien av transkripsjonsfaktorer som har fått stor oppmerksomhet som en mulig molekylær bryter for langsiktig neuronal plastisitet observert i narkotikaavhengighet (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz og Chen, 1999). ΔFosB kan homodimerisere (Jorissen et al., 2007) eller heterodimerisere med JunD (og i mindre grad JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys og Morgan, 1998) for å danne aktivatorprotein-1-komplekser (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivatorprotein-1 binder deretter på aktivatorprotein-1-konsensusområdet (TGAC / GTCA) for å fremme eller hemme transkripsjon av forskjellige gener, inkludert, men ikke begrenset til, dynorfin, AMPA glutamatreseptor-underenheten GluR2, cyklin-avhengig kinase 5 , og atomfaktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner og Verma, 1991). I kjernen accumbens, forhøyer elevasjon av ΔFosB transkripsjon av dynorfin (McClung et al., 2004, men se Andersson, Westin og Cenci, 2003), men fremmer transkripsjon av GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyklin-avhengig kinase 5 (McClung & Nestler, 2003), og kjernefaktor kappa B (Ang et al., 2001). Manipulering av mange av disse genene (og / eller deres produkter) har vist seg å påvirke følsomheten overfor misbruk. For eksempel øker overekspresjon av GluR2 ved bruk av viral-mediert genoverføring hos rotter eller blokkering av dynorfin av k-reseptorantagonisten eller BNI hos mus, de respektive effektive effektene av kokain og morfin (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

En rekke faktorer kan forhøye ΔFosB i hjernen, og forhøyningen kan være regionspesifikk. Kronisk stress, antipsykotiske legemidler og rusmidler forhøyer alle ΔFosB i dorsale (caudatus-putamen) og ventralstriatum ( Atkins et al., 1999 ; Perrotti et al., 2004 , 2008 ). I ventralstriatum (dvs. nucleus accumbens) forhøyer imidlertid hver av disse faktorene ΔFosB ulikt i spesifikke celletyper. For eksempel forhøyer kronisk stress ΔFosB i dynorfin +/substans P+ og enkefalin+ undergruppene av mellomstore dopaminneuroner i ventralstriatum ( Perrotti et al., 2004 ). Antipsykotiske legemidler hever ΔFosB i enkefalin+ dopaminneuronene i det ventrale striatum ( Atkins et al., 1999 ; Hiroi & Graybiel, 1996 ), og misbruksmedisiner hever ΔFosB i dynorfin+/substansen P+ dopaminnevronene i ventrale nevroner, & Elibol, og Elibol (Vallatjostrium, & Elibol). Graybiel, 1996 ; Nye, Hope , Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995 ; Det er dette sistnevnte mønsteret av ΔFosB-ekspresjon i dorsalstriatum og i dynorfin+/substans P+ dopaminneuroner i nucleus accumbens som vi refererer til som «striatal» ekspresjon i denne artikkelen (med mindre annet er angitt) fordi det er dette ekspresjonsmønsteret som er mest relevant for naturlige belønninger, rusmidler og avhengighet ( Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003 ; McClung et al., 2004 ; Olausson et al., 2006 ; Werme et al., 2002 ), og det er dette ekspresjonsmønsteret som finnes i de transgene musene som ble brukt i våre studier ( Kelz et al., 1999 ).

Interessant nok krever økningen av ΔFosB av misbruksmidler kronisk snarere enn akutt eksponering ( McClung et al., 2004 ; Nye et al., 1995 ; Nye & Nestler, 1996 ). Selv om akutt eksponering for legemidler raskt øker mange Fos-familieproteiner i striatum, som c-Fos og FosB ( Daunais & McGinty, 1994 ; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992 ; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993 ; Sheng & Greenberg, 1990 ), er det bare en svært liten økning i ΔFosB ( Nestler, 2001a ; Nestler et al., 1999 ). Når ΔFosB først er dannet, er det imidlertid relativt stabilt og har en in vivo-halveringstid på mer enn 1 uke, sammenlignet med 10–12 timer for andre Fos-proteiner ( Chen et al., 1997 ). Denne stabiliteten tillater langsom akkumulering av ΔFosB ved kronisk eksponering for legemiddel. Andre Fos-proteiner viser til sammenligning en desensibilisert respons over tid ( Hope et al., 1992 , 1994 ; Moratalla et al., 1996 ; Nye et al., 1995 ). Kronisk eksponering for legemidler tillater dermed ΔFosB å nå nivåer der det kan påvirke genuttrykk og bli atferdsrelevant.

Det finnes en voksende mengde litteratur som viser at forhøyet ΔFosB øker den oppfattede belønningsverdien av misbruksmidler. For eksempel er preferanse for rusrelaterte steder, modellert av betinget stedspreferanse, økt hos mus med forhøyet ΔFosB i striatum ( Kelz et al., 1999 ). Tilegnelse og vedlikehold av rusmiddelatferd, samt motivasjon til å få tak i rusmidler, er tilsvarende økt hos mus med forhøyet ΔFosB ( Colby et al., 2003 ). Selv om det har blitt gjort fremskritt i forståelsen av effektene av ΔFosB i en rekke aspekter ved rusavhengighet, er et område som ikke har blitt undersøkt effekten av ΔFosB på rusmiddelindusert devaluering av naturlige belønninger. Hos mennesker manifesterer dette fenomenet seg i redusert motivasjon for arbeid, venner, familie og økonomisk vinning (f.eks. Goldstein et al., 2006 , 2008 ; Jones, Casswell og Zhang, 1995 ; Nair et al., 1997 ; Santolaria-Fernandez et al., 1995 ).

Våre data tyder på at denne ødeleggende konsekvensen av avhengighet hos mennesker kan modelleres i gnagere ved hjelp av belønningssammenligningsparadigmet ( Grigson & Twining, 2002 ). I dette paradigmet etterfølges tilgang til et ellers velsmakende sakkarin-signal av tilgang til et rusmiddel, som morfin eller kokain. Under disse omstendighetene unngår rotter og mus inntak av smakssignalet i påvente av administrering av stoffet ( Grigson, 1997 ; Grigson & Twining, 2002 ; Risinger & Boyce, 2002 ). I følge belønningssammenligningshypotesen unngås inntak av et naturlig belønningssignal etter paringer med et rusmiddel, i hvert fall i starten (se Wheeler et al., 2008 ), fordi verdien av den smaksmessige stimulansen blekner i sammenligning med stoffets potente belønnende egenskaper ( Grigson, 1997 ). Dette synspunktet skiller seg fra den langvarige betingede smaksaversjonen (CTA) av dataene – det vil si at synspunktet skiller seg fra antydningen om at rotter unngår inntak av smakssignalet fordi det predikerer aversive legemiddelegenskaper ( Nachman, Lester og Le Magnen, 1970 ; Riley og Tuck, 1985 ).

Hvis hypotesen om belønningssammenligning er riktig, bør enhver tilstand eller omstendighet som forsterker den oppfattede verdien av medikamentbelønningen, forsterke unngåelsen av signalet med mindre sakkarin. I samsvar med dette viser medikamentfølsomme Lewis-rotter større unngåelse av et sakkarinsignal etter sakkarin-kokain-paringer enn mindre følsomme Fischer-rotter ( Grigson & Freet, 2000 ). Sprague-Dawley-rotter viser også større unngåelse av et smakssignal paret med kokain eller sukrose etter en historie med kronisk morfinbehandling ( Grigson, Wheeler, Wheeler og Ballard, 2001 ). Interessant nok har både medikamentnaive Lewis-rotter og Sprague-Dawley-rotter med en historie med kronisk morfinbehandling forhøyet ΔFosB i nucleus accumbens ( Haile, Hiroi, Nestler og Kosten, 2001 ; Nye og Nestler, 1996 ). Eksperiment 1 undersøker mer direkte rollen til ΔFosB i medikamentindusert undertrykkelse av betinget stimulus (CS) inntak ved å evaluere kokainindusert undertrykkelse av inntak av en sakkarin-signal hos mus som overuttrykker denne transkripsjonsfaktoren i striatum.

Eksperimenter 1

Tidligere studier har vist at mus undertrykker inntaket av en smaksindikator når de pares med et rusmiddel på en måte som ligner på det man ser hos rotter ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). I likhet med studiene som involverte rotter, brukte disse studiene begrenset tilgang til vann og en foretrukket 0.15 % sakkarinløsning som CS ( Bachmanov, Tordoff og Beauchamp, 2001 ; Tordoff og Bachmanov, 2003 ). I disse forsøkene ble inntaket av en sakkarinindikator undertrykt når tilgangen til sakkarinen ble etterfulgt av injeksjon av 10 mg/kg kokain (hos DBA/2-mus) eller 20 mg/kg kokain (hos DBA/2- og C57BL/6-mus) kokain ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). Derfor evaluerte Eksperiment 1 undertrykkelsen av inntaket av en 0.15 % sakkarin-signal når den ble paret med saltvann, 10 mg/kg kokain eller 20 mg/kg kokain hos vannberøvede NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A-mus. Disse voksne transgene musene (SJL × C57BL/6-bakgrunn) viser selektiv overekspresjon av ΔFosB i striatum ved fjerning av doksycyklin fra vannet ( Chen et al., 1998 ). Basert på dataene innhentet fra rotter, antok vi at en økning av ΔFosB hos disse musene ville forsterke de givende effektene av legemidlet og dermed legge til rette for legemiddelindusert undertrykkelse av inntaket av sakkarin-signalet i forhold til normale ΔFosB-kontroller.

Resultater og diskusjon

CS inntak

Inntak og kroppsvekt ble analysert ved hjelp av 2 × 3 × 5 blandede faktoranalyser av varians (ANOVA-er) som varierer behandling (normal vs. overekspresjon av ΔFosB), legemiddel (saltvann, 10 mg/kg kokain eller 20 mg/kg kokain) og forsøk (1–5). Post hoc-tester ble utført, der det var passende, ved hjelp av Neuman-Keuls-tester med en alfa på 05. Observasjon av figur 1 viser at overekspresjon av ΔFosB i striatum er assosiert med en reduksjon snarere enn en økning av kokainindusert undertrykkelse av inntaket av sakkarin-signalet.

 

Figur 1

Gjennomsnittlig (± SEM) inntak (ml / 1 timer) av 0.15% sakkarin etter fem sammenkoblinger med intraperitoneal injeksjon av saltvann, 10 mg / kg kokain, eller 20 mg / kg kokain i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A-mus med normal (venstre panel) eller forhøyet ...

Støtte for denne observasjonen ble gitt av post hoc-analyse av en signifikant behandling × legemiddel × forsøksinteraksjon, F (8, 212) = 2.08, p < 04. Mer spesifikt viste resultatene av post hoc Newman-Keuls-tester at selv om 10 mg/kg-dosen kokain var ineffektiv i å redusere CS-inntaket i begge behandlingsgruppene ( p > 05), var 20 mg/kg-dosen mindre effektiv hos mus med forhøyet uttrykk av ΔFosB (se figur 1 , høyre panel). Det vil si at selv om behandling med 20 mg/kg-dosen kokain signifikant reduserte inntaket av sakkarin-signalet i forhold til hver gruppes saltvannsbehandlede kontroller i forsøk 2–5 ( p s < 05), konsumerte mus med forhøyet uttrykk av ΔFosB betydelig mer av sakkarin-signalet som var parret med 20 mg/kg kokain enn de normalt uttrykkende kontrollene. Dette atferdsmønsteret var signifikant i forsøk 3–5 ( p s < 05).

Kroppsvekt

Verken overekspresjon av ΔFosB i striatum eller medikamenteksponering endret kroppsvekten signifikant. Denne konklusjonen ble støttet av en ikke-signifikant hovedeffekt av behandlingen, F < 1, eller medikamentet, F (2, 53) = 1.07, p = 35. Hovedeffekten av forsøkene var signifikant, F (5, 265) = 10.54, p < 0001, noe som indikerer at kroppsvekten endret seg over påfølgende forsøk. Til slutt, selv om 2 × 3 × 6 gjentatte målinger ANOVA avdekket en signifikant Treatment × Drug × Trials-interaksjon, F (10, 265) = 4.35, p < 01, var resultatene av post hoc-testene ubemerkelsesverdige.

Morgen vanninntak

Morgeninntak av dH₂O ₍ ml/t) på dagene mellom kondisjoneringsforsøkene (baseline, forsøk W1-W4) er presentert i figur 2 (øverste venstre og høyre panel).

 

Figur 2

Gjennomsnittlig (± SEM) inntak av dH₂O om morgenen (ml / 1 timer, topppaneler) og ettermiddag (ml / 2 hr, bunnpaneler) i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A-mus med normale (venstre panel) eller forhøyede (høyre paneler) nivåer av ΔFosB i striatumet ...

En 2 × 3 × 5 blandet faktoriell ANOVA viste at verken overekspresjon av ΔFosB i striatum eller medikamenteksponering signifikant endret morgeninntaket av dH2O, _noe som indikeres av en ikke-signifikant Treatment × Drug × Trials-interaksjon ( F < 1). I tillegg var verken hovedeffekten av behandlingen, F < 1, eller medikamentet, F (2, 53) = 2.55, p = 09, eller Treatment × Drug-interaksjonen, F (8, 212) = 1.57, p = 14, statistisk signifikant.

Ettermiddag vanninntak

Inntaket av dH₂O _i løpet av den 2 timer lange tilgangsperioden på ettermiddagen for alle forsøkene er presentert i figur 2 (nederst til venstre og høyre panel). Hovedeffekten av behandlingen var ikke signifikant ( F < 1), noe som tyder på at overekspresjon av ΔFosB ikke påvirket det totale inntaket av dH₂O på ettermiddagen _. Hovedeffekten av legemidlet oppnådde imidlertid statistisk signifikans, F (2, 53) = 7.95, p < 0,001, i likhet med interaksjonen Behandling × Legemiddel × Forsøk, F (18, 477) = 2.12, p < 0,005. Post hoc-tester av denne treveis ANOVA-analysen viste at inntaket av dH₂O på ettermiddagen _i 10 mg/kg kokaingruppene ikke skilte seg signifikant fra saltvannskontrollgruppene ( p s > 005). Imidlertid var inntaket av dH2O på ettermiddagen _signifikant økt i 20 mg/kg-gruppene sammenlignet med saltvannskontrollgruppene, og denne effekten var signifikant i kondisjoneringsforsøk der mus hadde unngått inntak av sakkarin-signalet om morgenen (dvs. forsøk 3, 4 og 5 hos mus med normal ΔFosB og forsøk 4 og 5 hos mus med forhøyet ΔFosB, p s < 0,05).

Eksperimenter 2

Resultatene oppnådd i eksperiment 1 er motsatt av det som ble forutsagt basert på tidligere publiserte data. Mus med forhøyet uttrykk av ΔFosB viste mindre, snarere enn større, unngåelse av et sakkarinsignal etter gjentatte sakkarin-kokain-paringer. Det finnes en rekke mulige forklaringer på disse dataene. Den mest åpenbare, gitt litteraturen, er at dette paradigmet er følsomt for ubehagelige, snarere enn givende, legemiddelegenskaper ( Nachman et al., 1970 ; Riley Tuck, 1985 ). Forhøyet ΔFosB kan derfor ikke bare øke responsiviteten på givende legemiddelegenskaper, men kan også redusere responsiviteten på ubehagelige legemiddelegenskaper. Hvis dette er tilfelle, kan det også forventes at mus med forhøyet ΔFosB viser mindre LiCl-induserte CTA-er enn mus med normal uttrykk av ΔFosB. For å teste denne hypotesen ble de samme musene kjørt i et standard betinget smaksaversjonsparadigme der de fikk 1 times tilgang til en ny 0.1 M NaCl-løsning, og umiddelbart deretter injisert intraperitonealt med saltvann, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl.

Resultater og diskusjon

CS inntak

Inntaket ble analysert ved hjelp av en 2 × 3 × 5 blandet faktoriell ANOVA med varierende behandling (normal vs. overekspresjon av ΔFosB), medikament (saltvann, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl) og forsøk (1–5). Post hoc-tester ble utført, der det var passende, ved hjelp av Neuman–Keuls-tester med en alfa på 05. Effekten av overekspresjon av ΔFosB på LiCl CTA-læring er vist i figur 3.

 

Figur 3

Gjennomsnittlig (± SEM) inntak (ml / 1 time) av 0.1 M NaCl etter fem sammenkoblinger med intraperitoneal injeksjon av saltvann, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl i NSE-tTA × TetOp-AFosB Line A-mus med normal (venstre panel ) eller forhøyet (høyre panel) ...

Resultatene fra ANOVA-analysen viste en signifikant interaksjon mellom legemiddel og forsøk, F (8, 204) = 5.08, p < 001, som viser at alle mus, uavhengig av ΔFosB-ekspresjon, unngikk inntak av NaCl CS som hadde blitt paret med det sykdomsfremkallende stoffet LiCl i forhold til de saltvannsbehandlede forsøkspersonene. I motsetning til kokaindataene beskrevet ovenfor, nærmet ikke treveis ANOVA-analysen statistisk signifikans ( F < 1). I tillegg var det ingen signifikant effekt av behandling (dvs. doksy eller vann; F < 1), behandling × forsøksinteraksjon ( F < 1) eller behandling × legemiddelinteraksjon ( F < 1). Likevel antyder observasjon av dataene vist i figur 3 at den undertrykkende effekten av LiCl, i likhet med kokain, kan ha vært mindre hos de overuttrykkende ΔFosB-musene. Derfor analyserte vi behandlingsgruppene separat ved hjelp av 3 × 5 blandede faktorielle ANOVA-er som varierer med legemiddel og forsøk. Resultatene fra disse ANOVA-ene bekreftet en signifikant Drug × Trials-interaksjon for både normale, F (8, 100) = 3.48, p < 001, og overuttrykte, F (8, 108) = 2.19, p < 033, ΔFosB-mus. Post hoc-tester viste en signifikant reduksjon i CS-inntak med den høyere dosen LiCl i forsøk 3–5 for de normale musene og i forsøk 3 og 4 for de overuttrykkende musene ( p < 05).

Til tross for en relativt høy utvalgsstørrelse, er LiCl-dataene mer variable enn kokaindataene i eksperiment 1. Variabiliteten vist i figur 3 er sannsynligvis relatert til historien om saltvanns- eller kokainbehandling i eksperiment 1. I et forsøk på å teste denne hypotesen, analyserte vi LiCl CTA-dataene på nytt ved hjelp av en 2 × 2 × 3 × 5 blandet faktoriell ANOVA varierende historie (saltvann vs. kokain), behandling (normal vs. overekspresjon av ΔFosB), legemiddel (saltvann, 0.018 M LiCl eller 0.036 M LiCl) og forsøk (1–5). For enkelhets skyld reflekterte kokainhistorikken et gjennomsnitt av dataene fra mus med en historie med erfaring med 10 mg/kg og 20 mg/kg dose kokain. I likhet med resultatene fra den første analysen, oppnådde heller ikke fireveisinteraksjonen statistisk signifikans, F (8, 180) = 1.34, p = 22. En historie med sakkarin-saltvanns- eller sakkarin-kokain-paringer bidrar derfor sannsynligvis til variasjon i dataene, men effekten er ikke ensartet, og inkludering av historiefaktoren er ikke nyttig for å avsløre statistisk signifikante forskjeller i størrelsesordenen av LiCl-indusert CTA mellom de normale ΔFosB-musene og musene med en overekspresjon av ΔFosB. Kort sagt, LiCl undertrykker inntaket av NaCl CS, og selv om det er en tendens til en litt redusert effekt hos de overekspressive ΔFosB-musene, nærmet ikke forskjellen mellom behandlingsgruppene statistisk signifikans.

Samlet sett viser resultatene fra eksperiment 1 og 2 at mus med forhøyet ΔFosB konsumerer betydelig mer av en sac charin CS etter sakkarin-kokain-paringer og har en tendens til å konsumere mer av en NaCl CS etter NaCL-LiCl-paringer. Tendensen til å konsumere mer av de medikamentassosierte CS-ene (spesielt i eksperiment 1) kan være et resultat av en økt følsomhet for de givende egenskapene til sakkarin og/eller NaCl CS fordi forhøyede nivåer av ΔFosB er kjent for å være assosiert med en økning i respons på andre naturlige belønninger som matpellets ( Olausson et al., 2006 ) og løping på hjul ( Werme et al. 2002 ). Eksperiment 3 tester om disse musene med forhøyede striatale nivåer av ΔFosB responderer sterkere på de givende egenskapene til en rekke konsentrasjoner av sukrose og salt i inntakstester med to flasker og vann.

Eksperimenter 3

Eksperiment 3 ble designet for å undersøke hypotesen om at redusert undertrykkelse av CS-inntak av de overuttrykkende ΔFosB-musene i Eksperiment 1 var et resultat av forsterkning av den oppfattede belønningsverdien av ikke bare stoffet for misbruk, men også den naturlige sakkarinbelønningen. For å evaluere denne hypotesen brukte vi en- og to-flaskeinntakstester for å undersøke effekten av overekspresjon av ΔFosB ved inntak av en givende (sukrose) stimulus. I tillegg, gitt tendensen for disse musene til å overkonsume NaCl CS etter NaCl-LiCl-paringen i Experiment 2, brukte vi også en- og toflaskeinntakstester for å undersøke effekten av forhøyet ΔFosB ved inntak av en rekke konsentrasjoner av mer "nøytrale" NaCl-løsninger. Tre konsentrasjoner av NaCl (0.03 M, 0.1 M og 0.3 M) og sukrose (0.01 M, 0.1 M og 1.0 M) ble undersøkt. Det ble antatt at hvis forhøyelse av ΔFosB øker den givende verdien av naturlige belønninger, bør inntak av sukrose være større i eksperimentelle mus sammenlignet med kontroller.

Resultater og diskusjon

Dataene fra testene med to flasker var svært informative, og presenteres derfor her (se figur 4 ). Baseline-vanninntak fra én flaske vises også som et referansepunkt.

 

Figur 4

Gjennomsnittlig (± SEM) inntak (ml / 1 timer) av en rekke konsentrasjoner av NaCl (topppaneler) og sukrose (bunnplater) versus dH₂O i NSE-tTA × TetOp-FosB-linje En mus med normale (venstre panel) eller forhøyede (høyre paneler) nivåer av ΔFosB ...

NaCl preferanse

Samlet sett forhindret ikke historien om CTA-læring til 0.1 M NaCl-løsningen etter paringer med de relativt lave dosene LiCl uttrykket av preferanse-aversjonsfunksjoner mot økende konsentrasjoner av NaCl når de ble undersøkt i inntakstesten. Hos mus med normal ΔFosB (øverste venstre panel) skilte ikke inntaket av de to laveste konsentrasjonene av NaCl (0.03 M og 0.1 M) seg fra inntaket av dH₂O _i toflasketestene ( p s > 0,05). Den høyeste konsentrasjonen av NaCl (0.3 M) var imidlertid betydelig mindre foretrukket enn dH₂O ₍ p < 0,0001), noe som stemmer overens med den aversive naturen til denne konsentrasjonen ( Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002 ). Hos musene med forhøyet ΔFosB (øverste høyre panel) var et lignende mønster tydelig med 0.3 M konsentrasjonen av NaCl ( p < 0,01), noe som indikerer at forhøyet ΔFosB ikke endret responsen på denne aversive stimulusen signifikant. Et annet mønster forekom imidlertid med de lavere konsentrasjonene av NaCl. Spesifikt viste rotter med forhøyet uttrykk av ΔFosB en preferanse for de lavere 0.03 M og 01 M konsentrasjonene av NaCl i forhold til dH₂O _i toflasketestene ( p s < 0,03). Forhøyelse av ΔFosB kan dermed endre preferansen for lavere konsentrasjoner av NaCl fra nøytral til foretrukket.

Sukrose preferanse

Analyser ved bruk av t -tester for avhengige prøver indikerte at hos mus med normal ΔFosB var inntaket av den laveste konsentrasjonen av sukrose (0.01 M) ikke signifikant forskjellig fra dH₂O ₍ p = 0,82). I motsetning til dette var 0.1 M og 1.0 M sukrosekonsentrasjoner signifikant foretrukket fremfor dH₂O ₍ p₂s < 0,0001). Hos musene med forhøyet ΔFosB var sukrose signifikant foretrukket fremfor dH₂O _på tvers av alle testede konsentrasjoner ( p₂s < 0,02). Dette funnet støtter konklusjonen om at forhøyet ΔFosB øker preferansen for naturlige belønninger.

generell diskusjon

Dataene i denne artikkelen viser at forhøyet ΔFosB i striatum er assosiert med svekket kokainindusert undertrykkelse av sakkarininntak. Dette funnet strider mot vår opprinnelige forutsigelse om at slike forhøyelser burde legge til rette for de undertrykkende effektene av kokain. Mer spesifikt øker forhøyet ΔFosB den givende verdien av rusmidler ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al. 1999 ), og dyr med en avhengighetsutsatt fenotype eller med historie med behandling med kronisk morfin (som begge produserer forhøyede nivåer av ΔFosB) viser større medikamentindusert undertrykkelse av sakkarininntak i forhold til kontrollpersoner ( Grigson & Freet, 2000 ; Grigson et al., 2001 ). Det er imidlertid viktig å merke seg at forsøkspersonene i de tidligere eksperimentene ikke bare hadde forhøyet ΔFosB, men også de utallige nevrale tilpasningene som følge av eksponering for rusmidler eller den avhengighetsutsatte fenotypen ( Nestler, 1995 , 2001b ; Nestler & Aghajanian, 1997 ). Disse tilleggstilpasningene bidro utvilsomt til atferd og representerer en mulig forvirring når man forsøker å tolke rollen til ΔFosB i seg selv i rusmiddelindusert undertrykkelse av sakkarininntak. Denne forvirringen ble kontrollert for i disse eksperimentene (dvs. alle forsøkspersonene var like med unntak av forhøyede ΔFosB), noe som muliggjør en mer direkte tolkning av rollen til ΔFosB i fenomenet. Som nevnt ovenfor viser nåværende data at kokainindusert undertrykkelse av sakkarininntak forekommer i nærvær av forhøyet striatal ΔFosB, men effekten er dempet i forhold til kontrollgruppen. Forhøyet ΔFosB i striatum tjener dermed til å redusere snarere enn å forsterke kokainindusert undertrykkelse av sakkarininntak.

Det er flere tolkninger av den svekkede effekten som kan utelukkes ganske raskt. For det første er det mulig at forhøyninger i ΔFosB reduserte den givende verdien av kokain. Dette virker som en usannsynlig forklaring gitt den omfattende litteraturen som forbinder forhøyede ΔFosB med en økning i den oppfattede belønningsverdien av kokain og andre rusmidler (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). For det andre kan dempningen gjenspeile artforskjeller i medikament-indusert undertrykkelse og adferdseffekter av ΔFosB. Igjen støtter litteraturen ikke denne muligheten fordi rotter og mus viser lignende trender i legemiddelfremkalt undertrykkelse av CS-inntak (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) og atferdsfølsomhet av ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Endelig er det mulig at forhøyelse av ΔFosB kan skape et generelt associativt underskudd som ville dempe kokaininducert undertrykkelse av sakkarininntak. Denne muligheten synes også usannsynlig fordi forstyrrelser av denne art ikke er sett i læring eller ytelse av operantadferd (Colby et al., 2003), og oppkjøpet av LiCl-indusert CTA var ikke signifikant forskjellig som en funksjon av ΔFosB-ekspresjon i eksperiment 2. De ΔFosB overuttrykkende musene oppfører seg også normalt i Morris-vann-labyrinten og i betinget stedspreferanse (Kelz et al., 1999).

En annen mulighet er hevet av en tradisjonell CTA-tolkning av dataene i Experiment 1. Det vil si at hvis kokaininducert undertrykkelse av inntak av sakkarin-kue ble drevet av aversive stoffegenskaper, ville man konkludere med at forhøyet ΔFosB reduserte, i det minste delvis, virkningen av disse aversive stoffegenskapene. Faktisk er det bevis på at rusmidler har aversive egenskaper. Kokain har vist seg å potensere panikk som flyresponser (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) og defensiv atferd (Blanchard & Blanchard, 1999) hos mus. Likevel har de fleste bevisene antydet at narkotika av misbruk undertrykker CS-inntak via givende stoffegenskaper (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler og Geddes, 2008). For eksempel lesjoner av gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky og Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson og Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatory thalamocorticol loop (Geddes, Han og Grigson, 2007) og økulær cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller og van der Kooy, 1986) forstyrrer undertrykkelse av en sakkarin cue av sukrose og rusmidler, men ikke av LiCl. På samme måte demonstrerer selektive rotte stammer differensial undertrykkelse for et stoff av misbruk eller sukrose USA, men ikke for en LiCl USA (Glowa, Shaw og Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Lignende dissociations har blitt demonstrert med manipulasjoner av deprivasjonstilstand (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase og Wheeler, 1999) og hos rotter med kronisk morfinhistorie (Grigson et al., 2001). I tillegg, i eksperimenter 3 og 2, hadde forhøyelsen av FFB ingen effekt på henholdsvis ubetinget eller betinget respons på aversive stimuli. I forhold til de normale musene viste mus med forhøyet ΔFosB en lignende aversjon mot den potente 0.3 M NaCl-oppløsningen i eksperiment 3 og en statistisk lignende aversjon til den LiCl-assosierte CS i eksperiment 2.

Bortsett fra dette beviset, fant vi i en nylig studie bevis for at kokainindusert undertrykkelse av inntak av et sakkarin-signal er assosiert med starten på en betinget aversiv tilstand ( Wheeler et al., 2008 ). Vi antar at den aversive tilstanden i stor grad er mediert av utviklingen av signalindusert abstinens ( Grigson et al., 2008 ; Wheeler et al., 2008 ). Muligheten kan derfor vurderes for at økningen i ΔFosB i striatum fører til mindre unngåelse av det medikamentassosierte signalet fordi stoffet støtter utviklingen av mindre signalindusert abstinens. Selv om det er mulig, virker denne konklusjonen også vanskelig å akseptere fordi hos rotter er mer aversjon mot CS (målt ved en økning i aversiv smaksreaktivitetsatferd) assosiert med en økning i responsivitet på stoffet ( Wheeler et al., 2008 ). Ved å bruke denne logikken ville vi derfor bli tvunget til å konkludere med at mus med forhøyet ΔFosB er mer mottakelige for stoffets givende egenskaper, slik det har blitt vist, men også viser mindre signalindusert sug eller abstinenser. Dette virker usannsynlig.

En mer heuristisk forklaring på den svekkede effekten i nåværende data er at selv om forhøyet ΔFosB økte de belønningseffektene av kokain hos disse musene, økte det også den oppfattede belønningsverdien av sakkarin. Hvis ΔFosB økte den absolutte belønningsverdien av sakkarin og kokain på lignende måte, ville den oppfattede økningen i belønningsverdien av sakkarin være større (sammenlignet med kokain) som angitt av Webers lov (dvs. følsomhet for en oppfattet endring avhenger omvendt av stimuliens absolutte styrke; Weber, 1846 ). En slik økning i relativ CS-smakelighet ville redusere den relative forskjellen mellom belønningene og dempe belønningssammenligningseffekten ( Flaherty Rowan, 1986 ; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994 ). Denne tolkningen støttes ytterligere av litteraturen som viser at forhøyet ΔFosB øker responsen på naturlige belønninger. For eksempel øker både løping med hjul ( Werme et al., 2002 ) og motivasjon for matpellets ( Olausson et al., 2006 ) med forhøyet ΔFosB. I tillegg viser dataene fra eksperiment 3 at forhøyet ΔFosB øker preferansen for sukrose (0.03 M, 0.1 M og 0.3 M) og for lavere konsentrasjoner av NaCl (0.01 og 0.1 M) i tester med to flasker og vann.

Målet med dette eksperimentet var å evaluere effekten av forhøyet ΔFosB i belønningssammenligningsparadigmet, en prosedyre som tenkte å modellere rusmiddelindusert devaluering av naturlige belønninger hos menneskelige rusavhengige ( Grigson, 1997 , 2000 , 2002 ; Grigson & Twining, 2002 ; Grigson et al., 2008 ). Avhengighet har en kompleks atferdsfenotype, og mange faktorer er involvert i den atferdsmessige uttrykkelsen av avhengighet. Basert på nåværende litteratur ser det imidlertid ut til at forhøyet ΔFosB indusert av kronisk eksponering for rusmidler spiller en rolle i sensibiliseringen av stoffets belønningseffekter ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ) og i økt respons på naturlige belønninger ( Olausson et al., 2006 ; Werme et al. 2002 ). Denne artikkelen belyser effekten av ΔFosB i samspillet mellom disse belønningene. Forhøyningen av ΔFosB ser ikke ut til å være nødvendig for medikamentindusert devaluering av sakkarin-signalet. Faktisk dempet kontrollmus inntaket av sakkarin-signalet på passende måte. Snarere tyder dataene våre på at forhøyningen av ΔFosB i striatum kan motvirke dette fenomenet ved å redusere den oppfattede forskjellen i belønningsverdi mellom naturlige belønninger og misbruksmidler. Ved å gjøre dette kan mus med denne fenotypen faktisk være bedre beskyttet mot narkotika når de presenteres med levedyktige naturlige belønninger. Til støtte for dette demper tilgang til sakkarin nucleus accumbens dopaminrespons på den første injeksjonen av morfin hos Sprague-Dawley-rotter ( Grigson & Hajnal, 2007 ), og kort daglig tilgang til en velsmakende sukroseløsning reduserer rottenes villighet til å jobbe for kokain tidlig i tilegnelsen ( Twining, 2007 ). Selv om forhøyningen av ΔFosB kan predisponere rotter og mus for narkotikaatferd i fravær av alternative belønninger, kan den beskytte individet mot narkotikaatferd i nærvær av en levedyktig alternativ naturlig belønning.

Erkjennelsene

Referanser