Stressinduktert lokomotorisk sensibilisering til amfetamin hos voksne, men ikke hos ungdomsrotter, er assosiert med økt uttrykk for DeltaFosB i Nucleus Accumbens (2016)

. 2016; 10: 173.

Publisert på nett 12. september 2016. doi: 10.3389/fnbeh.2016.00173

PMCID: PMC5018519

Abstrakt

Selv om kliniske og prekliniske bevis tyder på at ungdomsårene er en risikoperiode for utvikling av avhengighet, er de underliggende nevrale mekanismene i stor grad ukjente. Stress i ungdomsårene har stor innflytelse på rusavhengighet. Imidlertid er lite kjent om mekanismene knyttet til samspillet mellom stress, ungdomsårene og avhengighet. Studier peker på ΔFosB som et mulig mål for dette fenomenet. I denne studien ble unge og voksne rotter (henholdsvis postnatal dag 28 og 60) holdt tilbake i 2 timer én gang daglig i 7 dager. Tre dager etter deres siste eksponering for stress ble dyrene utfordret med saltvann eller amfetamin (1.0 mg/kg ip), og amfetaminindusert bevegelse ble registrert. Umiddelbart etter atferdstestene ble rottene halshugget, og nucleus accumbens ble dissekert for å måle ΔFosB-proteinnivåer. Vi fant at gjentatt tilbakeholdelsesstress økte amfetaminindusert bevegelse hos både voksne og unge rotter. Videre var stressindusert lokomotorisk sensibilisering hos voksne rotter assosiert med økt uttrykk av ΔFosB i nucleus accumbens. Våre data tyder på at ΔFosB kan være involvert i noen av de neuronale plastisitetsendringene som er forbundet med stressindusert kryssensibilisering med amfetamin hos voksne rotter.

nøkkelord: amfetamin, adferdssensibilisering, stress, ΔFosB, ungdom

Introduksjon

Rusmiddelmisbruk starter ofte i ungdomsårene, som er en periode med ontogeni der individer viser risikofylt atferd som kan føre til utrygge beslutninger forbundet med negative utfall, som for eksempel rusmisbruk (Cavazos-Rehg et al., ). Hos rotter har ungdomsårene blitt definert som perioden fra postnatal dag (P) 28 til P42 (Spear og Brake, ). I denne perioden viser rotter ungdomstypiske nevroatferdsegenskaper (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Spear, ).

Flere kliniske studier indikerer at ungdomstiden er en mer sårbar periode for utvikling av rusavhengighet (Spear, , ; Izenwasser og French, ). Denne større sårbarheten for avhengighet kan forklares med ulike utfall av rusmiddeladministrasjon mellom ungdom og voksne (Collins og Izenwasser, ). For eksempel er de bevegelsesstimulerende egenskapene til amfetamin og kokain lavere hos ungdom sammenlignet med voksne (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Videre viser ungdom i forhold til voksne større inntak av kokain, tilegner seg kokainbehandling raskere og selvadministrerer høyere doser amfetamin (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Selv om bevis viser at ungdomstiden er en risikoperiode for utvikling av avhengighet, er de nevrale mekanismene ikke godt kjent.

Studier har vist at ungdomstiden er en sensitiv periode som kan forverre en predisposisjon for utvikling av stressinduserte fysiske og atferdsforstyrrelser (Bremne og Vermetten, ; Heim og Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studier i dyremodeller har vist at ungdommer er spesielt sårbare for de negative konsekvensene av stress. For eksempel er unge gnagere mer følsomme for stressindusert vekttap, redusert matinntak og angstlignende atferd enn sine voksne motparter (Stone og Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. ( ) viste at unge rotter i alderen P28–54 viste større sårbarhet for stress enn når rotter var utsatt for stress i andre perioder av livet.

Det er godt etablert at stressende livshendelser under ungdomsårene er en viktig faktor for å utvikle rusmisbruk (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). Hos rotter kan gjentatte episoder av stress øke motoraktiviteten som svar på et akutt narkotika (Covington og Miczek, ; Marin og Planeta, ; Cruz et al., ); dette fenomenet kalles adferdssensitiv overfølsomhet (Covington og Miczek, ; Miczek et al., ; Yap og Miczek, ) og antas å reflektere nevrononal tilpasning i mesocorticolimbic systemet relatert til utvikling av narkotikamisbruk (Robinson et al., ; Robinson og Berridge, ; Vanderschuren og Pierce, ). Hos voksne rotter er det godt etablert at stressende erfaringer i voksen alder forårsaker atferdssensibilisering for misbruk av rusmiddel (Miczek et al., ; Yap et al., ) og at den forbedrede lokomotoriske stimulerende effekten av kokain kan vedvare i flere uker som et resultat av nevroadaptasjoner i mesocorticolimbic dopaminveien (Vanderschuren og Kalivas, ; Hope et al., ).

Akutt eller gjentatt stressindusert kryssensibilisering har vært assosiert med plastisitet i det mesokortikolimbiske systemet (Miczek et al., ; Yap og Miczek, ; Yap et al., ). Molekylær og cellulær plastisitet i hjernen krever endringer i genuttrykk (Nestler et al., ). Genuttrykk kontrolleres av en serie DNA-bindende proteiner kjent som transkripsjonsfaktorer (Chen et al., , , ). Flere transkripsjonsfaktorer har vært implisert i denne reguleringen, for eksempel ΔFosB, en skjøtevariant av fosb- genet, som vanligvis er et stabilt protein som akkumuleres ved kronisk eksponering for medikamenter og stress (McClung et al., ). ΔFosB ser ut til å være et spesielt viktig middel for langsiktige modifikasjoner i nervesystemet involvert i avhengighetsatferd (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Det har faktisk blitt vist at Δ-FosB medierer langvarige tilpasninger av hjernen som ligger til grunn for avhengighetsatferd (McClung et al., ). Det ble funnet at Δ-FosB kan være ansvarlig for økningen i ryggradens tetthet og dendrittisk arborisering etter kronisk kokainadministrasjon (Kolb et al., ; Lee et al., ). Dessuten ser Δ-FosB ut til å være en av mekanismene som er ansvarlige for de sensibiliserte reaksjonene på psykostimulerende midler (McClung og Nestler, ).

Ungdomsgnagere viser særegenheter i mesolimbisk funksjon og i sine profiler av sensibilisering for psykostimulerende legemidler (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). For eksempel er overekspresjon av dopaminreseptorer og større dopaminlagring i synapser rapportert i det mesolimbiske systemet hos unge rotter (Tirelli et al., ). Ontogenetiske endringer i det mesolimbiske systemet som ligger til grunn for sensibilisering kan føre til ulike nivåer av sårbarhet for rusavhengighet. Selv om de molekylære mekanismene knyttet til kryssensibilisering mellom stress og rusmidler har blitt karakterisert hos voksne dyr, er konsekvensene av stresseksponering i ungdomsårene på utfordrende effekter av rusmidler mindre kjent.

For dette foreslår vi nivået av ΔFosB, på accumbens av voksne og ungdomsrotter etter den lokomotoriske kryss-sensibiliseringen mellom gjentatt spenningsspenning og amfetamin.

Materialer og metoder

Fag

Mannlige Wistar-rotter oppnådd fra dyreavlsmiljøet ved São Paulo State University-UNESP på postnatal dag (P) 21. Grupper av 3-4 dyr ble plassert i plastburar 32 (bredde) × 40 (lengde) × 16 (høyde) cm i et rom opprettholdt ved 23 ± 2 ° C. Rotter ble holdt i en 12: 12 h lys / mørk syklus (lyser på 07: 00 am) og fikk fri tilgang til mat og vann. Hvert dyr ble bare brukt i en eksperimentell prosedyre. Alle eksperimenter ble utført i lysfasen mellom 8: 00 am og 5: 00 pm Hver eksperimentell gruppe besto av 9-10-rotter.

Forsøksprotokollen ble godkjent av Etikkutvalget for bruk av human- eller dyremedisiner fra Pharmaceutical Science-UNESP (CEP-12 / 2008) og eksperimentene ble utført i henhold til etiske prinsipper for det brasilianske College of Animals 'Experimentation- COBEA), basert på NIHs retningslinjer for pleie og bruk av laboratoriedyr.

Medikament

d,l -amfetamin (Sigma, St. Louis, MO, USA) oppløst i saltvann (0.9 % NaCl).

Gjentatt stressprosedyre

Dyrene ble fordelt i to grupper: (1) no-stress; eller (2) gjentatt spenningsspenning. Dyr i den gjentatte spenningsgruppen ble holdt fast i plastbeholdere [20.0 cm (lengde) × 5.5 cm (indre diameter) for voksne rotter; 17.0 cm (lengde) × 4.5 cm (indre diameter) for ungdoms rotter] 2 h daglig i 7 dager ved 10: 00 er

Eksponering for stress begynte på P28 for ungdommer eller P60 voksne rotter. Kontrollen (ikke-stress) gruppen besto av dyr av samme alder som ikke er forstyrret, bortsett fra rengjøring av burene.

Stressinducert kryss-sensibilisering til amfetamin

Behavioral testing ble utført i kommersielt tilgjengelige (Columbus Instruments, Columbus, OH, USA) aktivitetskontrollkamre, bestående av plexiglasburder 44 (bredde) × 44 (lengde) × 16 (høyde). Kamrene inneholdt 10 par fotocells bjelker, som ble brukt til å måle den horisontale lokomotoriske aktiviteten. Den påfølgende avbrudd av to bjelker ble registrert som en lokomotiv.

Tre dager etter siste stresseksponering ble unge eller voksne rotter transportert fra dyreanlegget til et forsøksrom hvor de individuelt ble plassert i et aktivitetsovervåkingskammer og fikk være der i 20 minutter for tilvenning. Etter denne perioden fikk rotter fra kontroll- eller stressgruppene intraperitoneale injeksjoner med amfetamin (1.0 mg/kg) eller saltvann (NaCl 0.9 %) og ble returnert til aktivitetsovervåkingskammeret i ytterligere 40 minutter ( N = 9–10 dyr per gruppe). Lokomotorisk aktivitet ble registrert i løpet av disse 40 minuttene etter injeksjonene.

Ungdoms- og voksenrotter ble testet henholdsvis på P37 og P69.

Samling av hjerner

Umiddelbart etter atferdsanalysen ble dyrene overført til et tilstøtende rom, halshugget og hjernen deres ble raskt fjernet (ca. 60-90 s) og frosset i isopentan på tøris. Etter denne prosedyren ble hjernene lagret ved -80 ° C til disseksjon av accumbens.

Western Blotting Analysis of ΔFosB Expression

Frosne hjerner ble serielt skåret ved 50 μm i koronalplanet inntil de interesserte hjerneområdene i en kryostat (Leica CM 1850, Nussloch, Tyskland) holdt ved −20 °C. Vevsstikk (sløv 14-gauge nål for voksne og 16-gauge for ungdom) ble tatt fra nucleus accumbens (figur 2A ) ved bruk av koordinatene: omtrent fra +2,1 mm til +1,1 mm for accumbens i forhold til Bregma (Paxinos og Watson, ). Vevet ble sonikert i 1 % natriumdodecylsulfat (SDS). Proteinkonsentrasjonene i prøvene ble bestemt ved hjelp av Lowrys metode (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Proteinkonsentrasjonene i prøvene ble utjevnet ved å fortynne med 1 % SDS. Prøver på 30 μg protein ble deretter utsatt for SDS-polyakrylamidgelelektroforese i 3 timer ved 200 V. Proteinene ble overført elektroforetisk til polyvinylidenfluorid (PVDF)-membran for immunoblotting av Hybond LFP-overføringsmembran (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Storbritannia) ved 0.3 Å i 3.5 timer. Deretter ble PVDF-membranene blokkert med 5 % tørrmelk og 0.1 % Tween 20 i Tris-buffer (T-TBS, pH 7.5) i 1 time ved romtemperatur og deretter inkubert over natten ved 4 °C i fersk blokkeringsbuffer (2 % tørrmelk og 0.1 % Tween 20 i Tris-buffer [T-TBS, pH 7.5]) som inneholdt de primære antistoffene. ΔFosB-nivåer ble vurdert ved bruk av antistoffer mot FosB (1:1000; Kat. # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Etter inkubasjon med primære antistoffer ble blottene vasket og inkubert i 1 time med sekundære anti-kanin-antistoffer merket med Cy5-fluorofor (anti-kanin/1:3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, Storbritannia). Fluorescens ble vurdert ved hjelp av en fluorescensskanner TyphoonTrio ® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Storbritannia), og båndene ble kvantifisert ved hjelp av passende programvare (Image Quant TM TL). Gjennomsnittet av den ikke-stressede saltvannsgruppen ble ansett som 100 %, og data fra de andre gruppene ble uttrykt som prosentandel av denne kontrollgruppen.

Figur 1  

Kryssensibilisering mellom stress og amfetamin hos voksne og ungdoms rotter. *p <0.05 sammenlignet med CONTROL-SALINE og STRESS-SALINE; #p <0.05 sammenlignet med CONTROL-AMPHETAMINE.
Figur 2  

(A) Skjematisk del av rottehjernen, tilpasset fra stereotaksisk atlas av Paxinos og Watson (), som viser plasseringen av stansene i kjernen accumbens (Nac). (B) Representative western blotting band av kontroll-saltvann (CONT-SAL), stress-saltvann ...

Antistoffet som brukes til å detektere FosB binder seg også til ΔFosB. Vi samlet imidlertid hjernene 40 minutter etter amfetamineksponering. Denne perioden er ikke nok til å få en signifikant FosB-proteintranslasjon. Tatt i betraktning det faktum at FosB (42 kDa) er tyngre enn isoformen ΔFosB (35~37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Vi målte kun proteiner med 37 kDa molekylvekt.

Lik proteinmengde ble bekreftet ved å strippe blottene og undersøke dem på nytt med et monoklonalt beta-aktin-antistoff (mengdekontroll) (1:500; Sigma-Aldrich), etterfulgt av inkubasjon med respektive sekundære antistoffer (Cy5 – anti-kanin/1:3000) og visualisering som beskrevet ovenfor. Intensiteten til ΔFosB-proteinbåndet ble delt på intensiteten til den interne mengdekontrollen (beta-aktin) for den prøven. Forholdet mellom ΔFosB og mengdekontroll ble deretter brukt til å sammenligne ΔFosB-forekomsten i forskjellige prøver (figur ​(figur2B2B ).

Statistisk analyse

Alle data er uttrykt som gjennomsnitt ± SEM. Levene-tester for varianshomogenitet ble utført på atferds- og molekylære data. Levene viste ikke statistisk signifikante forskjeller for atferds- eller molekylære data, noe som indikerer varianshomogenitet. Dermed ble lokomotorisk aktivitet og ΔFosB-nivåer etter saltvanns- eller amfetamininjeksjoner analysert ved hjelp av en 2 × 2 ANOVA [stress (gjentatt tvang eller ikke-stress) × medikamentell behandling (AMPH eller SAL)]. Når en signifikant ( p < 0.05) hovedeffekt ble observert, ble Newman-Keuls-testen brukt til post hoc- sammenligninger.

Resultater

Stressinducert kryss-sensibilisering til amfetamin

I dette eksperimentet vurderte vi om eksponering for gjentatt stress kunne øke den lokomotoriske responsen på en amfetaminutfordringsinjeksjon.

Vi fant at hos voksne rotter anses forskjeller i amfetaminindusert bevegelse som både stressfaktorer ( F (1,29) = 7.77; p < 0.01) og behandlingsfaktorer ( F (1,29) = 57.28; p < 0.001). Samspillet mellom faktorene ble også oppdaget ( F (1,29) = 4.08; p < 0.05; figur 1 ). Videre analyse (Newman-Keuls-test) viste at amfetaminadministrasjon økte den lokomotoriske aktiviteten hos både kontroll- og stressede dyr sammenlignet med kontroll- og stressdyr som fikk saltvannsinjisert. Videre viste rotter som gjentatte ganger ble utsatt for tvangsstress signifikant høyere amfetaminindusert lokomotorisk aktivitet sammenlignet med amfetaminkontrollgruppen ( p < 0.05, figur 1 ).

Hos unge rotter fant vi forskjeller innenfor både stressfaktorer ( F (1,25) = 11.58; p < 0.01) og behandlingsfaktorer ( F (1,25) = 16.34; p < 0.001). Imidlertid ble det ikke påvist noen interaksjon mellom faktorene ( F (1,25) = 3.67; p = 0.067; figur 1 ). Videre analyse (Newman-Keuls-test) av behandlingsfaktoren viste at amfetamin øker den bevegelsesfremmende aktiviteten hos stressede, men ikke hos kontrolldyr, sammenlignet med dyr som fikk saltvannsinjiserte dyr. I tillegg viste rotter som gjentatte ganger ble utsatt for tvangsstress signifikant høyere amfetaminindusert bevegelsesaktivitet sammenlignet med amfetaminkontrollgruppen ( p < 0.01, figur 1 ).

Western Blotting Analysis ΔFosB Expression

Vi utførte dette eksperimentet for å evaluere om adferds-kryss-sensibiliseringen indusert ved gjentatt spenningsspenning og amfetaminutfordring kunne være relatert til endringer i ΔFosB-ekspresjon på kjernevirksomhet hos rotter i forskjellige utviklingsperioder.

Hos voksne rotter observerte vi signifikante forskjeller i stressfaktor ( F (1,18) = 6.46; p < 0.05) og samspillet mellom stress- og behandlingsfaktorer ( F (1,18) = 5.26; p < 0.05). Videre analyse (Newman-Keuls-test) viste at amfetamin økte ΔFosB-nivåene hos stressede dyr sammenlignet med alle andre grupper ( p < 0.05, figur ​Figure2C2C ).

For unge rotter viste resultatene våre ingen forskjeller mellom gruppene (figur ​(figur2C2C ).

Diskusjon

Vi vurderte nivået av ΔFosB på accumbens-muskelen hos voksne og unge rotter etter kronisk stressindusert lokomotorisk kryssensibilisering med amfetamin. Høydepunkter i eksperimentet var: (a) voksne og unge rotter viste økning i lokomotorisk aktivitet etter amfetaminutfordring, indusert av eksponering for gjentatt stress; (b) gjentatt stress fremmet økning i ΔFosB-nivåer kun på nucleus accumbens hos voksne rotter.

Våre data viste stressindusert kryssensibilisering for amfetamin hos både voksne og unge rotter. Disse funnene stemmer overens med andre studier, som viser at gjentatte stressopplevelser resulterer i kryssensibilisering for psykostimulerende midler hos både voksne (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap og Miczek, ) og unge gnagere (Laviola et al., ). Vi har faktisk allerede vist at unge og voksne rotter som gjentatte ganger ble utsatt for kronisk tvang, viste en betydelig økning i lokomotorisk aktivitet etter en utfordringsdose med amfetamin 3 dager etter den siste stressøkten sammenlignet med deres respektive saltvannskontroller (Cruz et al., ). Selv om mange studier har vist kryssensibilisering hos stressede voksne og unge rotter som ble utsatt for psykostimulerende midler, er de underliggende mekanismene ikke godt kjent ennå.

Vi observerte at stressindusert sensibilisering for amfetamin var assosiert med økt uttrykk av ΔFosB-nivåer i nucleus accumbens hos voksne, men ikke hos ungdomsrotter. Funnet vårt utvider tidligere data fra litteraturen som viser forbedring i uttrykket av ΔFosB som respons på psykostimulanter etter eksponering for gjentatt stress hos voksne rotter (Perrotti et al., ). Resultatene våre kan tyde på at økte ΔFosB-nivåer kan øke følsomheten for amfetamin hos voksne rotter. Det ble faktisk vist at overekspresjon av ΔFosB i nucleus accumbens øker følsomheten for de givende effektene av kokain (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Funnet vårt impliserer imidlertid kun en assosiasjon. Funksjonelle studier må utføres for å vurdere årsakssammenhengen mellom ΔFosB og stressindusert lokomotorisk kryssensibilisering for amfetamin.

Det finnes bevis som tyder på at ΔFosB er en viktig transkripsjonsfaktor som kan påvirke avhengighetsprosessen og kan mediere sensibiliserte responser på eksponering for rusmidler eller stress (Nestler, ). Studier har vist langvarig induksjon av ΔFosB i nucleus accumbens som respons på kronisk administrering av psykostimulerende midler eller ulike former for stress (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Betydningen av ΔFosB i utviklingen av tvangsmessig bruk av rusmidler kan skyldes dens evne til å øke uttrykket av proteiner som er involvert i aktiveringen av belønnings- og motivasjonssystemet (for gjennomgang se McClung et al., ). For eksempel ser det ut til at ΔFosB øker uttrykket av glutamaterge reseptorer i accumbens, noe som har vært korrelert med å øke de givende effektene av psykostimulerende midler (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Våre data fra ungdom bekrefter noen studier som viste at stress under tvang eller administrering av amfetamin induserte atferdsmessig sensibilisering for amfetamin uten å påvirke ΔFosB-ekspresjon i nucleus accumbens (Conversi et al., ). På samme måte observerte Conversi et al. ( ) at selv om amfetamin har indusert lokomotorisk sensibilisering hos C57BL/6J- og DBA/2J-mus, var ΔFosB økt i nucleus accumbens hos C57BL/6J, men ikke hos DBA/2J-sensibiliserte mus. Samlet sett tyder disse studiene på at akkumulering av ΔFosB i nucleus accumbens ikke er essensielt for uttrykk av lokomotorisk sensibilisering. Dermed kan økning i uttrykket av dette proteinet, slik det er funnet i noen studier, bare være en korrelasjonsobservasjon.

Lavere dopaminnivåer i synapsen og en redusert dopaminerg tonus, som observeres hos unge gnagere, kan kanskje rettferdiggjøre endringene i ΔFosB i nucleus accumbens etter langvarig stresseksponering hos unge rotter, siden aktivering av dopaminerge reseptorer har vist seg å være essensielt for økt akkumulering av ΔFosB i nucleus accumbens etter gjentatt administrering av psykostimulerende midler (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Som konklusjon økte gjentatt spenningsbelastning amfetamin-indusert lokomotiv hos både voksne og ungdomsratene. I tillegg synes stress og amfetamin å endre transkripsjon av FosB på en aldersavhengig måte.

Forfatterbidrag

Eksperimenter ble planlagt av PECO, PCB, RML, FCC og CSP, utført av PECO, PCB, RML, FCC, MTM og manuskriptet ble skrevet av FCC, PECO, PCB, RML og CSP.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Forfatterne setter pris på den ypperlige tekniske assistansen av Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli og Rosana FP Silva. Dette arbeidet ble støttet av Fundação de Amparo i Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

Referanser

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stress og utvikling: Atferdsmessige og biologiske konsekvenser. Dev. Psychopathol. 13, 473-489. 10.1017 / s0954579401003042 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Antall seksuelle partnere og foreninger med start og intensitet av stoffbruk. AIDS Behav. 15, 869-874. 10.1007 / s10461-010-9669-0 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Chen J., Kelz MB, Håper BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigener: stabile varianter av ΔFosB indusert i hjernen ved kroniske behandlinger. J. Neurosci. 17, 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulering av delta FosB og FosB-lignende proteiner ved elektrokonvulsiv anfall og kokainbehandling. Mol. Pharmacol. 48, 880-889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Induksjon av cyklin-avhengig kinase 5 i hippocampus ved kroniske elektrokonvulsive anfall: rolle av [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celletype-spesifikk overekspresjon av ΔFosB øker incitamentet til kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokain endrer seg adferd og nevrokemi i periadolje versus voksne rotter. Dev. Brain Res. 138, 27-34. 10.1016 / s0165-3806 (02) 00471-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB-akkumulering i ventro-medial caudate ligger under induksjonen, men ikke uttrykket for atferdsfølsomhet ved både gjentatt amfetamin og stress. Eur. J. Neurosci. 27, 191-201. 10.1111 / j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kors Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Forening mellom striatalakkumulering av FosB / ΔFosB og langvarig psykomotorisk sensibilisering til amfetamin hos mus avhenger av den genetiske bakgrunnen. Behav. Brain Res. 217, 155-164. 10.1016 / j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kors Ref]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Gjentatt sosialt tap, kokain eller morfin. Effekter på atferdssensibilisering og intravenøs kokain selvadministrasjon "binges". Psykofarmakologi (Berl) 158, 388-398. 10.1007 / s002130100858 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stress-indusert reinstatement av amfetamin-betinget stedpreferanse og endringer i tyrosinhydroksylase i nukleinsammenhengene i ungdomsratene. Pharmacol. Biochem. Behav. 96, 160-165. 10.1016 / j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stresinducert kryss-sensibilisering til amfetamin er relatert til endringer i det dopaminerge systemet. J. Neural Transm. (Wien) 119, 415-424. 10.1007 / s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kors Ref]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sosial tap i rotter: eskalering av kokain og "speedball" binge selvadministrasjon, men ikke heroin. Psykofarmakologi (Berl) 215, 165-175. 10.1007 / s00213-010-2139-6 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Mapping utviklingssporet av stresseffekter: pubescence som risikovinduet. Psychoneuroendocrinology 52, 168-175. 10.1016 / j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kors Ref]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Narkotikaopplevelse epigenetisk primer Fosb-geninducerbarhet i rottekjernen accumbens. J. Neurosci. 32, 10267-10272. 10.1523 / jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1- og D2-dopamin- og opiatreceptorer er involvert i restraint-stress-indusert sensibilisering til de psykostimulerende effektene av amfetamin. Pharmacol. Bochem. Behav. 58, 9-14. 10.1016 / s0091-3057 (96) 00344-9 [PubMed] [Kors Ref]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spyd LP (2009). Sosial og ikke-sosial angst hos ungdoms- og voksenrotter etter gjentatt selvbeherskelse. Physiol. Behav. 97, 484-494. 10.1016 / j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Rollen av barndomsskader i neurobiologi av humør og angstlidelser: prekliniske og kliniske studier. Biol. Psykiatri 49, 1023-1039. 10.1016 / s0006-3223 (01) 01157-x [PubMed] [Kors Ref]
  • Håper BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induksjon av et langvarig AP-1-kompleks bestående av endrede Fos-lignende proteiner i hjernen ved kronisk kokain og andre kroniske behandlinger. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kors Ref]
  • Håper BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokain-indusert lokomotorisk aktivitet og Fos-ekspresjon i nukleobatterier er sensitivisert for 6 måneder etter gjentatt kokainadministrasjon utenfor hjemmekassen. Eur. J. Neurosci. 24, 867-875. 10.1111 / j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kors Ref]
  • Izenwasser S., French D. (2002). Toleranse og sensibilisering til de lokomotoriske aktiviserende effektene av kokain formidles via uavhengige mekanismer. Pharmacol. Biochem. Behav. 73, 877-882. 10.1016 / s0091-3057 (02) 00942-5 [PubMed] [Kors Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Ekspresjon av transkripsjonsfaktoren ΔFosB i hjernen styrer følsomheten for kokain. Natur 401, 272-276. 10.1038 / 45790 [PubMed] [Kors Ref]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamin eller kokain begrenser muligheten til senere erfaring for å fremme strukturell plastisitet i neocortex og nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10523-10528. 10.1073 / pnas.1834271100 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos som transkripsjonsfaktor: En stressende (re) visning fra et funksjons kart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / s0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Spesiell respons av ungdomsmus til akutt og kronisk stress og til amfetamin: Bevis på kjønnsforskjeller. Behav. Brain Res. 130, 117-125. 10.1016 / S0166-4328 (01) 00420-X [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psykobiologiske risikofaktorer for sårbarhet mot psykostimulerende midler hos mennesker og dyrmodeller. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 993-1010. 10.1016 / s0149-7634 (99) 00032-9 [PubMed] [Kors Ref]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Risikostyring hos unge mus: Psykologiske determinanter og tidlig epigenetisk påvirkning. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 19-31. 10.1016 / S0149-7634 (03) 00006-X [PubMed] [Kors Ref]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokain-indusert dendritisk ryggradsdannelse i D1- og D2-dopaminreseptorholdige mellomstore, spiny nevroner i nukleobatterier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399-3404. 10.1073 / pnas.0511244103 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Mødreseparasjon påvirker kokaininducert lokomotiv og respons på nyhet hos ungdom, men ikke hos voksne rotter. Brain Res. 1013, 83-90. 10.1016 / j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kors Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering av genuttrykk og kokainbelønning av CREB og ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. 10.1038 / nn1143 [PubMed] [Kors Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: en molekylær bryter for langsiktig tilpasning i hjernen. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146-154. 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kors Ref]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sosialt stress, terapeutikk og narkotikamisbruk: prekliniske modeller av eskalert og deprimert inntak. Pharmacol. Ther. 120, 102-128. 10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ (2008). Transkripsjonelle avhengighetsmekanismer: ΔFosBs rolle. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: en transkripsjonsregulator av stress- og antidepressive responser. Eur. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: en vedvarende molekylær bryter for avhengighet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042-11046. 10.1073 / pnas.191352698 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: en molekylær mediator av langsiktig neural og adferdsmessig plastisitet. Brain Res. 835, 10-17. 10.1016 / s0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kors Ref]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB er avgjørende for forbedring av stresstoleranse og motvirker lokomotorisk sensibilisering av ΔFosB. Biol. Psykiatri 70, 487-495. 10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Rotten Forebrain i Stereotaxisk Koordinater. 5th Edn. San Diego, CA: Academic Press.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induksjon av ΔFosB i belønningsrelaterte hjernestrukturer etter kronisk stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kors Ref]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natur- og narkotikabelønninger virker på felles nevrale plastisitetsmekanismer med ΔFosB som nøkkelmediator. J. Neurosci. 33, 3434-3442. 10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibilisering til stress: de varige effektene av tidligere stress på amfetamin-indusert rotasjonsadferd. Life Sci. 37, 1039-1042. 10.1016 / 0024-3205 (85) 90594-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Den insentiv sensibiliseringsteori av avhengighet: noen aktuelle problemer. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3137-3146. 10.1098 / rstb.2008.0093 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Alder og kjønn-avhengig amfetamin selvadministrasjon hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 196, 71-81. 10.1007 / s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Spyd LP (2000a). Modellering av ungdomsutvikling og bruk av alkohol hos dyr. Alkohol. Res. Helse. 24, 115-123. [PubMed]
  • Spyd LP (2000b). Den ungdomshjerne og aldersrelaterte atferdsmessige manifestasjoner. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 417-463. 10.1016 / s0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Kors Ref]
  • Spyd LP, Brake SC (1983). Periadolescence: aldersavhengig atferd og psykofarmakologisk responsivitet hos rotter. Dev. Psychobiol. 16, 83-109. 10.1002 / dev.420160203 [PubMed] [Kors Ref]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Større atferdsvirkninger av stress i umoden sammenlignet med modne hannmus. Physiol. Behav. 63, 143-145. 10.1016 / s0031-9384 (97) 00366-1 [PubMed] [Kors Ref]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Bevis for dopaminreseptor beskjæring mellom ungdomsår og voksenliv i striatum, men ikke kjernefysisk. Brain Res. Dev. Brain Res. 89, 167-172. 10.1016 / 0165-3806 (95) 00109-q [PubMed] [Kors Ref]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenese av adferdssensibilisering og betinget stedpreferanse indusert av psykostimulerende midler i laboratorie gnagere. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 163-178. 10.1016 / s0149-7634 (03) 00018-6 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring ved induksjon og uttrykk for atferdssensibilisering: En kritisk gjennomgang av prekliniske studier. Psykofarmakologi (Berl) 151, 99-120. 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprosesser i narkotikamisbruk. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 3, 179-195. 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kors Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumresponsfaktor fremmer resistens mot kronisk sosialt stress gjennom induksjon av ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Ungdom er mer utsatt for kokainavhengighet: Atferdsmessig og elektrofysiologisk bevis. J. Neurosci. 33, 4913-4922. 10.1523 / JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sosialt tap stress-indusert sensibilisering og eskalert kokain selvadministrasjon: rollen som ERK signalering i rotte ventral tegmental området. Psykofarmakologi (Berl) 232, 1555-1569. 10.1007 / s00213-014-3796-7 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stress og gnagere modeller av narkotikamisbruk: rolle VTA-accumbens-PFC-amygdala krets. Drug Discov. I dag Dis. Modeller 5, 259-270. 10.1016 / j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]