Hjernen norepinephrine gjenoppdaget i Addiction Research (2008)

Det har lenge vært mistanke om at noradrenalin (NE) i hjernen spiller en viktig rolle i avhengighet, men dette synet har i stor grad blitt overskygget de siste årene av fremtredende oppmerksomhet på andre hjernesystemer involvert i avhengighet, som dopamin og glutamat, og enda mer nylig, oreksin ( 1 , 2 ). Nye studier har imidlertid begynt å snu denne trenden ved å gi overbevisende bevis for viktigheten av NE i avhengighet, som eksemplifisert av to artikler i denne utgaven (Schank et al., Zachariou et al.).

Tidlige studier av NE og avhengighet fokuserte på opiater og opiatabstinenser. Opiater hemmer impulsaktiviteten til NE locus coeruleus (LC)-nevroner sterkt, og opiatabstinens aktiverer disse cellene sterkt, noe som fører til synspunktet om at LC spiller en viktig rolle i opiatmisbruk. Lesjoner av LC eller dens projeksjoner har imidlertid ingen effekt på fysiske eller ubehagelige tegn på akutt opiatabstinens ( 3 , 4 ). Den svært forhøyede aktiviteten til LC-nevroner under abstinenser har riktignok konsekvenser for atferd, men disse konsekvensene er fortsatt uklare.

Nyere studier har vist at andre NE-nevroner enn LC er viktige ved opioidmisbruk. Dermed er beta-adrenoseptorstimulering i nucleus bed of the stria terminalis (BNST) kritisk for aversjonen av opioidabstinens; denne NE stammer primært fra medullære A1- og A2-NE-celler, ikke LC ( 4 ). Den samme NE-inputen og reseptoren i BNST ble funnet å være kritisk for stressindusert angst ( 5 ), noe som tyder på at aversjonen av opioidabstinens kan være relatert til abstinensindusert angst (se figur 1 som illustrerer NE-input til BNST).

 

Figur 1

Skjematisk illustrerer NE projeksjoner til BNST i rottehjerne, og etterfølgende utganger fra BNST til andre regioner i limbic systemet. Ved opioidavbrudd øker aktiveringen av NE-neuroner i NTS- og A1-cellegruppene NE-frigjøring i ...

Færre studier har undersøkt hjernens NE-involvering i misbruk av stimulanter. Én artikkel i denne utgaven utvider analysen av NE og avhengighet ved misbruk av psykostimulanter, og noen av de samme temaene dukker opp som for opiatmisbruk. Bortsett fra de velkjente givende/forsterkende effektene, fungerer akutt kokain også som et potent angstdempende middel ( 6 ). Schank et al. (s. * i denne utgaven) bruker den elegante, nylig utviklede dopamin-beta-hydroksylase (DBH) knockout-musen for å vise at sentral NE er nødvendig for slik kokainindusert angst. Denne dyremodellen mangler DBH-enzymet, som er essensielt for å lage NE fra dopamin. Ved å bruke en standard angsttest (forhøyet pluss labyrint) fant forskerne at DBH-knockouts ikke viser en angstrespons på en akutt kokaininjeksjon, mens villtypemus gjør det. Viktigere er det at angst hos disse DBH-knockouts kan reddes ved administrering av DOPS, en forbindelse som kan omdannes til NE uten behov for DBH og uten å endre dopaminnivåene. I et uvanlig, men sterkt skritt i en knockout-studie, bekreftet forskerne deretter resultatene ovenfor med farmakologiske manipulasjoner i villtypemus, noe som viste at DBH-hemmeren disulfiram, eller beta-adrenoseptor-antagonisten propranolol, men ikke alfa1- eller alfa2-adrenoseptor-antagonister, ga et lignende atferdsresultat. Dermed indikerer disse studiene at de angstdempende effektene av kokain, i det minste delvis, skyldes NE som virker på beta-adrenoseptorer. Disse resultatene er i samsvar med mange tidligere funn som knytter forhøyet NE i hjernen til angst. Det er viktig å merke seg at disse resultatene også ligner funn om at forhøyet angst under abstinenser fra opiater eller kokain er avhengig av beta-reseptorstimulering ( 7 ). Som forfatterne påpeker, kan denne abstinensinduserte angsten være et punkt der funnene deres er mest relevante for klinisk behandling. Fordi unngåelse av abstinensresponser er en drivende faktor for tilbakefall under avholdenhet, kan behandlinger som begrenser NE-relatert angst forlenge abstinens og redusere tilbakefall. Denne konklusjonen er i samsvar med tidligere funn om at stressindusert gjenopptakelse av kokainsøking også blokkeres av behandling med beta-adrenoseptorantagonister ( 8 ).

Dette forholdet mellom angst av akutt kokain og kokainuttak er noe paradoksalt i begynnelsen - hvorfor ville akutt kokain produsere et svar som ligner et svar på kokainuttak? Bestemmelse av cellesubstrater av disse noradrenergisk medierte angstresponsene vil være viktig arbeid for fremtiden. Uansett hvilken mobilmekanisme som ligger til grund for disse angstsvarene, er de signifikante fordi de illustrerer et annet paradoksalt problem som kan gi innsikt i viktige aspekter ved kokainmissbruk. Det er, i tillegg til sine hedoniske og forsterkende handlinger, produserer akutt kokain angst, det vil si en tilbaketrekende respons. Ønsket om å unngå tilbaketrekningsangrep kan føre til at det fører til kokainbehov og inntak, noe som gir ekstra angst og igjen tilknyttet trang. Dermed kan lignende anxieties produsert ved akutt kokain og kokainuttak gi en positiv tilbakemeldingssyklus som kan legge til grunn noen av de mer lumske og klinisk viktige aspektene av kokainmissbruk. Dette antyder at behandling av NE-drevet angst forbundet med akutt kokain- og kokainuttak kan være klinisk fordelaktig.

Et utestående spørsmål i denne studien er hvor NE virker for å drive angst- eller stressrelaterte reaksjoner på kokain. Tidligere arbeid indikerer at den utvidede amygdalaen er en god mulighet, spesielt BNST. Delfs et al. ( 4 ) viste at beta-adrenoseptorstimulering i BNST er kritisk for aversjonen av akutt opiatabstinens, og den tilhørende kilden til NE er medullære A1- og A2-nevroner. Senere studier viste at denne samme banen er nødvendig for stressindusert gjeninnsetting av kokain- eller opiatsøking ( 9 ). Som nevnt ovenfor er denne samme banen også sterkt assosiert med stressinduserte angstresponser ( 5 ). Dermed er medullære NE-projeksjoner inn i den utvidede amygdalaen viktig involvert i disse angst-/stressresponsene knyttet til tilbakefall av rusmidler. En viktig utvidelse av Schank et al.-studien ville være å avgjøre om denne banen også er involvert i de angstdempende effektene av akutt kokain; Et slikt funn ville ytterligere etablere sammenhenger mellom angst forbundet med akutt kokainbruk og abstinenser, og fokusere forskningen på ytterligere belysning av mekanismer og behandlinger for disse angstreaksjonene.

Som nevnt ovenfor er et viktig utestående problem hvordan kokain og opioider produserer endringer i NE-neuroner for å endre tilhørende adferdsresponser mot stress og angst. Stress og angst har en veldefinert og bred forening med narkotikamisbruk, alt fra utfellende tilbakefall til å være en sårbarhetsfaktor i utviklingen av avhengighet. Derfor har forståelsen av molekylære tilpasninger fremstilt av vanedannende stoffer i NE-neuroner potensialet til å avsløre molekylære mål for å utvikle terapier for å kontrollere avhengighet. I dette volumet tar papiret av Zachariou et al (*) et viktig skritt i denne retningen. Basert på det veletablerte forholdet mellom endringer i adenylyl-cyklase (AC) -aktivitet, NE-neuronal aktivitet og det kroniske morfininducerte uttakssyndrom, brukte disse forfatterne mus med genetiske deletjoner i to av de tre AC-isoformene som aktiveres av kalsium / kalmodulin, AC1 og AC8. I tillegg ble en mus som opprettholder en dobbelt deletion av AC1 og AC8 undersøkt. Selv om funn med AC1 + AC8-knock-out-musene (KO) virket delvis forvirret av kompenserende forandringer, ga en enkelt deletion av hvert isozym en konsistent fenotype som var relativt motstandsdyktig mot effektene av kronisk morfin, inkludert redusert naloksonutfelt adferdsuttak og redusert potensiering av basale avfyringshastigheter og forskolin-indusert avfyring av LC NE-neuroner. Videre ble utviklingen av toleranse i LC-neuroner til inhibering av mu opioider dempet i AC1 og AC8 KO-musene. Viktig er at den akutte analgetiske effekten av morfin og utviklingen av toleranse for morfininducert analgesi var intakt i alle tre KO-genotyper. Disse dataene bekrefter nøye rollen som AC i regulering av morfininducert tilbaketrekningssyndrom, og sammenhengen mellom AC-aktivitet og morfin-tilbaketrekning.

Kanskje det viktigste aspektet av Zachariou et al. er i å gjøre det første forsøket på å skjerme genuttrykksmønstre i LC for potensielle korrelater av morfinuttak. Dette er en skremmende oppgave av mange grunner, inkludert vev og individuell atferds heterogenitet. Imidlertid kan sammenligning av profilen av morfininducerte forandringer i genuttrykk mellom genotyper som presenterer distinkte fenotypiske atferds- og elektrofysiologiske responser på kronisk morfin muliggjøre identifisering av de morfininducerte endringene assosiert med tilbaketrekning. Dessverre, mens dette første trygge forsøket på så bred genetisk profilering av LC-neuroner identifiserte interessante forskjeller mellom genotypene, hvorav mange var i tråd med forventningene basert på tidligere studier, avslørte det ikke et lite antall klare kandidater til å målrette i fremtiden studier. I ettertid er det kanskje altfor optimistisk å forvente at den imponerende databasen som genereres i denne rapporten, inneholder nok informasjon til å identifisere kritiske vanlige faktorer som regulerer en komplisert oppførsel som opiatuttak spesielt gitt at den benyttede genetiske modellen var en konstitutiv deletjon av genet som koder for et AC-isozym, og at deletjonen var i hele hjernen og ikke spesifikk for LC. Løsningen er selvfølgelig at denne rapporten er et viktig første skritt i fremtidige studier ved hjelp av flere genetiske tilnærminger for ytterligere å isolere og evaluere komponenter av genomet som sterkt kan regulere uttaksfenotypen indusert av kroniske opioider.

Fotnoter

Referanser