Prefrontal / accumbal katekolaminsystem behandler høy motivasjonssalience (2012)

Front Behav Neurosci. 2012, 6: 31. Epub 2012 juni 27.

Nøkkelord: motivasjon, emosjon, fremtredende oppmerksomhet, noradrenalin, dopamin, prefrontal cortex, mesoaccumbens

Insentiv motivasjon og mesoaccumbens

I løpet av de siste to tiårene har motivasjonsteorien nådd utviklingstrekk av avgjørende betydning for psykologi og nevrovitenskap. Teorien om insentivmotivasjon var et avgjørende veiskille underveis som førte til slike viktige utviklingstrekk. Konsepter om insentivmotivasjon oppsto på 1960-tallet da flere nye erkjennelser om hjerne og motivasjon førte til at mange psykologer og atferdsnevroforskere forkastet enkle teorier om drivkraft og drivkraftreduksjon. Spesifikke alternative teorier ble utviklet i form av teorier om insentivmotivasjon (Bolles, 1972 ; Bindra, 1978 ; Toates, 1986 , 1994 ; Panksepp, 1998 ; Berridge, 2001 ). Tre biopsykologer ga store inkrementelle bidrag til utviklingen. Bolles ( 1972 ) foreslo at individer var motivert av insentivforventninger, ikke av drivkrefter eller drivkraftreduksjon. Insentivforventninger, som Bolles kalte S–S ^* -assosiasjoner, var i hovedsak lærte forventninger om en hedonisk belønning, som ikke kunne skilles fra kognitive prediksjoner. Følgelig ble en prediktiv nøytral stimulus (S), som for eksempel et lys eller en lyd, assosiert ved gjentatt paring med en hedonisk belønning som fulgte (S ^* ), for eksempel en spiselig matvare. S forårsaket en forventning om S ^* . S var, i form av pavlovianske læringsprosesser, en betinget stimulus (CS eller CS+), og S ^* en ubetinget stimulus (UCS).

Bindra ( 1974 , 1978 ) erkjente at forventninger godt kunne være viktige for kognitive strategier for å oppnå belønningen, men foreslo at en CS for en belønning faktisk fremkaller den samme insentivmotivasjonstilstanden som normalt forårsakes av selve belønningen, som en konsekvens av klassisk betinging. Den lærte assosiasjonen forårsaker ikke bare forventning om belønningen. Den får også individet til å oppfatte CS som en hedonisk belønning, og lar CS fremkalle insentivmotivasjon akkurat som den opprinnelige hedoniske belønningen. Det betyr at CS får spesifikke motivasjonsegenskaper som normalt tilhører selve S ^* , og disse motivasjonsegenskapene er spesifikt insentivegenskaper. Merk at dette ikke bare gjaldt for belønning S ^* , men også for smertefull S ^* -motivasjon, som ville være basert på frykt- eller straffegenskaper. Toates ( 1986 ) modifiserte Bolles-Bindra-synspunktene og antydet at fysiologiske uttømmingstilstander kunne øke insentivverdien til deres målstimuli. Dette fører til en multiplikativ interaksjon mellom fysiologisk underskudd og ekstern stimulus, som bestemte stimulusens insentivverdi. Fysiologiske underskuddssignaler driver imidlertid ikke motivert atferd direkte, men de er i stand til å forstørre den hedoniske effekten og insentivverdien av den faktiske belønningen (S ^* ), og også den hedoniske/insentivverdien av prediktive stimuli for belønningen (CS-er). Rundt 1990 ble insentivsaliensmodellen foreslått (Berridge et al., 1989 ; Berridge og Valenstein, 1991 ) som fulgte Bindra-Toates' regler for insentivbetinging, men identifiserer separerbare hjernesubstrater for å "like" en belønning kontra å "ønske" den samme belønningen. "Liking" er i hovedsak hedonisk effekt – hjernereaksjonen som ligger til grunn for sensorisk nytelse – utløst av umiddelbar mottakelse av belønning, for eksempel en søt smak (ubetinget "liking").

«Ønske», eller insentivsalthet, er den motivasjonsmessige insentivverdien til den samme belønningen (Berridge og Robinson, 1998 ), den motivasjonsmessige insentivverdien til en stimulus, ikke dens hedoniske effekt. Det viktige poenget er at «å like» og «å ønske» vanligvis går sammen, men de kan skilles fra hverandre under visse omstendigheter, spesielt av visse hjernemanipulasjoner. «Å like» uten å «ønske» kan produseres, og det samme kan «ønske» uten å «like».

Motivasjon kan konseptuelt beskrives som et kontinuum der stimuli enten kan forsterke eller straffe responser på andre stimuli. Atferdsmessig kalles stimuli som forsterker givende, og de som straffer aversive (Skinner, 1953 ). Belønning og aversjon beskriver virkningen en stimulus har på atferd, og har motiverende egenskaper, og dermed i stand til å indusere attribusjon av motivasjonsmessig fremtredende karakter.

Incentivsaliensmodellen understreket hovedrollen til dopamin (DA) som hjernemekanisme for motivasjonsprosesser. Faktisk etterlater DA-undertrykkelse individer nesten uten motivasjon for noen hyggelige insentiver i det hele tatt: mat, sex, narkotika, osv. (Ikemoto og Panksepp, 1999 ; Naranjo et al., 2001 ; Berridge, 2004 ; Salamone et al., 2005 ). Forstyrrelse av mesolimbiske DA-systemer via nevrokjemiske lesjoner i DA-banen som projiserer til nucleus accumbens (NAc) eller av reseptorblokkerende legemidler, reduserer dermed dramatisk insentivsaliens eller "ønsket" om å spise en velsmakende belønning, men reduserer ikke affektive ansiktsuttrykk som "liker" den samme belønningen (Pecina et al., 1997 ; Berridge og Robinson, 1998 ).

DA spiller en avgjørende rolle i motivasjonskontroll. Én type DA-nevron koder for motivasjonsverdi, eksitert av givende hendelser og hemmet av ubehagelige eller stressende hendelser (Bromberg-Martin et al., 2010 ; Cabib og Puglisi-Allegra, 2012 , for oversikter). Disse nevronene støtter hjernesystemer for å søke mål, evaluere utfall og verdilæring. Faktisk aktiveres de fleste DA-nevroner av belønningsprediksjonsstimuli og koder toveis belønningsprediksjonsfeil (dvs. bedre enn forventet/dårligere enn forventet) hos mennesker, aper og rotter (Ikemoto og Panksepp, 1999 ; Ikemoto, 2007 ; Schultz, 2007 ). Selv om diskrete aversive stimuli som luftpust, hypertonisk saltvann og elektrisk støt induserer aktiverende responser hos en liten andel av DA-nevroner hos våkne dyr (Guarraci og Kapp, 1999 ; Joshua et al., 2008 ; Matsumoto og Hikosaka, 2009 ), blir de fleste DA-nevroner deprimert av aversive stimuli (Ungless et al., 2004 ; Jhou et al., 2009 ). Denne responsvariabiliteten indikerer at registrerte celler er en del av forskjellige, uavhengige kretsløp (Margolis et al., 2006 ; Ikemoto, 2007 ; Bromberg-Martin et al., 2010 ). En annen type DA-nevron koder for motivasjonsfremtredende oppmerksomhet, eksitert av både givende og aversive hendelser (Bromberg-Martin et al., 2010 ).

Bevis tyder på at ulike grupper av DA-nevroner formidler motivasjonssignaler på forskjellige måter (Matsumoto og Hikosaka, 2009 ), og det mesokortikolimbiske DA-systemet kan bestå av forskjellige kretser, hver modifisert av forskjellige aspekter av motivasjonsrelevante stimuli, basert på DA-projeksjoner til NAc mediale skall som medierer positive stimuli, på DA-projeksjoner til mpFC påvirket av aversive stimuli, og projeksjoner til NAc laterale skall påvirket av både givende og aversive stimuli, antagelig reflekterer fremtredende betydning (Lammel et al., 2011 ). Det har blitt vist hvordan VTA DA-nevroner kan bruke den konvergente kodingsstrategien for å behandle både positive og negative opplevelser, og integreres tett med signaler og miljøkontekst (Wang og Tsien, 2011 ).

Det mesolimbiske dopaminerge systemet, som projiserer fra nervecellekroppene i det ventrale tegmentale området (VTA) rostralt til NAc, er en primær lenke i belønningsbanen (Wise, 1996 , 2004 ). DA-frigjøring er imidlertid ikke nødvendig for alle former for belønningslæring, og det er ikke alltid «likt» i den forstand at det forårsaker glede, men det er avgjørende for å få mål til å bli «ønsket» i den forstand at det motiverer handlinger for å oppnå dem (Robinson og Berridge, 1993 , 2003 ; Berridge og Robinson, 1998 ; Palmiter, 2008 ).

En bevislinje som støtter en rolle for DA i stimulis motivasjonsegenskaper kommer fra stedsbetingingsparadigmet (Mucha og Iversen, 1984 ; van der Kooy, 1987 ; Carr et al., 1989 ). Dette paradigmet behandler økningen i mengden tid brukt i et miljø som har blitt parret med en UCS (enten legemidler eller naturlige forsterkninger) som en indeks for stimulusens belønningsegenskaper. Hvis dyr derimot gjentatte ganger blir utsatt for et miljø parret med en aversiv stimulus, vil de unngå miljøet. I det første tilfellet snakker vi om betinget stedspreferanse (CPP), i det andre om betinget stedsaversjon (CPA). DA-antagonister administrert før hver kondisjoneringsøkt med amfetamin blokkerer amfetaminbetingede stedspreferanser (Nader et al., 1997 for gjennomgang). Disse resultatene kan ikke tolkes i form av et generelt læringsunderskudd fordi dyr har vist seg å være i stand til å danne normale CS-US-assosiasjoner i stedsbetinging med annen US (Shippenberg og Herz, 1988 ). Disse funnene tyder på at normal DA-overføring er nødvendig for at stimulienes givende egenskaper skal oppstå.

Hvis den dopaminergiske veien fra VTA til NAc er en primær kobling i traséene som formidler stimulerende motivasjonsegenskaper (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), bør eksempler på DA-uavhengig belønning ikke være eksisterende. Det er imidlertid en rekke eksempler på stimuli som har forsterkende egenskaper uavhengig av DA. Således indikerer atferdsmessige farmakologiske eksperimenter at selv om økende mesolimbisk DA-overføring spiller en viktig rolle i forsterkende effekter av misbrukte stoffer, er det også DA-uavhengige prosesser som bidrar betydelig til forsterkende effekter av disse forbindelsene (Joseph et al., 2003; Pierce og Kumaresan, 2006 til vurdering). For eksempel er det rapportert at DA-antagonistforbehandling eller 6-OHDA-lesjoner av NAc ikke har noen effekt på morfin eller heroin-selvadministrasjon (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988), og om etanol oral oral administrering (Rassnick et al., 1993). Mangel på dopaminerg involvering i kokainpreferanser (Spyraki et al., 1982; Mackey og van der Kooy, 1985) er blitt rapportert etter systemisk administrasjon eller intra-akkumulator administrering (Koob og Bloom, 1988; Hemby et al., 1992; Caine og Koob, 1993). Under noen betingelser er DA-uavhengige preferanser for opiatplasser vist (Mackey og van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader et al., 1994). Videre viser mus med DA-mangel en robust betinget stedsforetak for morfin under spesifikke eksperimentelle forhold (Hnasko et al., 2005), og DA er ikke involvert i opiat naiv tilstand (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al., 2009). En DA-uavhengig belønningsmekanisme for koffein er vist (Sturgess et al., 2010).

Dopamin D2-reseptor knockout-mutasjon i C57BL/6-mus klarte ikke å blokkere etanolbetingede stedspreferanser hos etanolavhengige og tilbaketrukne mus (Ting-A-Kee et al., 2009 ). Under mer «naturalistiske» forhold ble operant stedsbetinging ved hannlige kjemosignaler hos hunnmus ikke påvirket av D1- eller D2-reseptorantagonister (Agustin-Pavon et al., 2007 ). Det er verdt å merke seg at VTA-mediert, men DA-uavhengig positiv forsterkning har blitt demonstrert (Fields et al., 2007 ).

Disse eksemplene på DA-uavhengig motivert oppførsel stiller alvorlig spørsmål ved den opprinnelige DA-hypotesen som antydet at DA er en endelig vanlig vei i prosessene som formidler forsterkning.

Prefrontalt akkumulert katekolaminsystem

For omtrent et par tiår siden pekte forskning på prefrontal katekolamin (CA)-regulering av mesoaccumbens DA-overføring som respons på behagelige eller ubehagelige stimuli (Le Moal og Simon, 1991 ). Spesielt DA-overføring i subkortikale strukturer, som NAc, ser ut til å bli modulert av det mesokortikale DA-systemet på en hemmende måte (Ventura et al., 2004 , for gjennomgang), noe som sterkt tyder på at mesoaccumbens DA-respons er omvendt relatert til den mesokortikale DA-responsen.

Det er blitt foreslått at mesoaccumbens DA-overføring reguleres av prefrontal overføring via glutamaterge projeksjoner (Carr og Sesack, 2000 , for gjennomgang), gjennom aktivering av eksitatorisk prefrontal-kortikal projeksjon til VTA (Sesack og Pickel, 1990 ), og/eller gjennom aktivering av en kortikoaccumbens glutamatergisk projeksjon (Taber og Fibiger, 1995 ). I tillegg til en mulig direkte kortiko-akkumbal krets, er det derfor foreslått at et kortiko-(VTA)-akkumbalt DA-nettverk som involverer forskjellige hjerneområder, som amygdala (Jackson og Moghaddam, 2001 ; Mahler og Berridge, 2011 ), har en viktig rolle i akkumbal DA-modulering.

Sent på nittitallet viste en fransk studie (Darracq et al., 1998 ) at prefrontal kortikal noradrenalin (NE) hadde en sentral rolle i den økte akkumulerte DA-frigjøringen indusert av systemisk amfetaminadministrasjon. Frem til det øyeblikket var det noradrenerge systemet i hjernens involvering i atferdskontroll hovedsakelig fokusert på Locus Coeruleus (LC)-funksjoner (Aston-Jones et al., 1999 ) eller på regulering av emosjonelt hukommelse av amygdala (McGaugh, 2006 ). Pionerarbeidet til Darracq og medarbeidere antydet implisitt at DA-overføring i NAc kunne kontrolleres av og være direkte relatert til NE i den mediale prefrontale cortex (mpFC). Dette synspunktet, sammen med den etablerte hemmende rollen til prefrontal DA på dopaminerg aktivitet i accumbens, antydet en mulig motsatt virkning av de to aminene i den prefrontale cortex på subkortikal DA-overføring.

Eksperimentelle bevis fra vårt laboratorium på mus med innavlede stammer av C57BL/6 (C57) og DBA/2 (DBA) støttet denne hypotesen. Sammenlignende studier av nevrotransmitteraktivitet og -atferd i forskjellige genetiske bakgrunner gir en viktig strategi for å undersøke det nevrale grunnlaget for medikamenteffekter relatert til individuelle forskjeller. Mus med DBA-bakgrunn har vist seg å respondere dårlig på den forsterkende ekstracellulære DA indusert av psykostimulanten i NAc (skallet), samt på de stimulerende/forsterkende effektene av amfetamin, som er avhengig av økt akkumulert DA-frigjøring. Det motsatte skjer hos mus med C57-bakgrunn, som har vist seg å respondere svært godt på stimulerende/forsterkende effekter av amfetamin, som vist ved økt lokomotorisk aktivitet eller på amfetaminindusert CPP (Zocchi et al., 1998 ; Cabib et al., 2000 ). I C57 produserer amfetamin lav mpFC DA og høy DA i NAc. Det motsatte skjer hos DBA-mus som viser lavere lokomotorisk aktivitet enn C57, og ingen CPP eller engang CPA. Dessuten gjør selektiv DA-uttømming i mpFC hos DBA-mus at denne stammen ligner på svært responsive C57-mus, noe som fører til høy DA-utstrømning i NAc og hyperbevegelse. Likevel er det ikke rapportert om noen forskjeller i struktur eller uttrykk av DA-transportør i NAc mellom C57- og DBA-stammer (Womer et al., 1994 ). Disse resultatene viste at de forskjellige effektene av amfetamin på akkumulert DA-utstrømning i de to bakgrunnene ikke avhenger av forskjeller i DAT-relaterte mekanismer. Mikrodialyseeksperimenter viste imidlertid at amfetamin økte NE- og DA-utstrømning i mpFC hos C57- og DBA-mus på en annen måte. Mens C57 viste høyere NE-økning enn DA, viser DBA-mus et motsatt mønster, noe som indikerer at NE/DA-forholdet indusert av amfetamin er høyere i C57 versus DBA. Siden DA er hemmende på DA NAc, mens NE ble antydet å være muliggjørende (Darracq et al., 1998 ), antok vi at ubalansert NE/DA i mpFC kontrollerte DA i NAc og relaterte atferdsutfall, noe som gjorde C57-stammen mer responsiv enn DBA. En slik hypotese ble bekreftet av påfølgende eksperimenter som viste at selektiv prefrontal kortikal NE-uttømming opphevet effekten av amfetamin på DA hos accumbens og CPP hos C57-mus (Ventura et al., 2003 ), mens selektiv prefrontal DA-uttømming (sparende NE) førte til DA-utstrømning i NAc og atferdsutfall hos DBA-mus som var helt lik de hos C57 (Ventura et al., 2004 , 2005 ).

Disse dataene antydet sterkt at DA i NAc kontrolleres av prefrontal kortikal NE som muliggjør det, og av DA som hemmer det. Dessuten indikerte dataene våre at prefrontal NE-overføring er kritisk for attribusjon av motivasjonssans, noe som demonstreres av svekkelsen av amfetaminindusert CPP hos C57-mus med mpFC NE-utarming (Ventura et al., 2003 ).

Imidlertid hadde bevis i litteraturen (Ventura et al., 2002 for gjennomgang) og resultater om stress innhentet i vårt laboratorium på C57- og DBA-mus vist at dette også gjaldt for aversive opplevelser (tvangssvømmelse, tvungen svømming), i det minste når det gjaldt prefrontal DA-kontroll over DA i NAc. Vi fant faktisk at tvangsstress produserte hemming av mesokortikal DA-frigjøring ledsaget av en veldig rask og sterk aktivering av mesokortikal DA-metabolisme hos C57-mus, og det motsatte hos mus av DBA-stammen, noe som viser en genetisk kontroll over balansen mellom mesokortikale og mesokortikale DA-responser på stress (Ventura et al., 2001 ). Dessuten viste C57-mus, men ikke mus av DBA-stammen, et ekstremt høyt nivå av immobilitet ved sin første erfaring med tvungen svømmetest (FST), samt umiddelbar og sterk aktivering av mesokortikal DA-metabolisme og hemming av mesokortikal DA-metabolisme og -frigjøring. I tillegg ble de atferdsmessige og mesoaccumbens DA-responsene på FST hos C57-mus redusert og reversert, henholdsvis, ved selektiv dopamin DA-uttømming i mpFC (Ventura et al., 2002 ).

Prefrontal NE-overføring var kjent for å spille en kritisk rolle i å regulere mange kortikale funksjoner, inkludert opphisselse, oppmerksomhet, motivasjon, læring, hukommelse og atferdsfleksibilitet (Sara og Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret og Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones og Cohen, 2005; Rossetti og Carboni, 2005; Lapiz og Morilak, 2006; van der Meulen et al., 2007; Robbins og Arnsten, 2009). Videre har både givende / forsterkende og aversiv stimuli vist seg å øke NE-frigjøring i pFC (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Page og Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra, 2007). Disse bevisene antydet at CA prefrontal overføring kunne kontrollere DA i accumbens også under stressende forhold, en hypotese som fortjente å bli vurdert. Dette ble gjort av to uavhengige laboratorier og publisert i 2007. Disse studiene viste at nye stressende opplevelser forbedrer DA-frigjøring i NAc gjennom aktivering av prefrontale kortikale alfa-1 adrenergiske reseptorer (AR) ved høye nivåer av frigjorte NE (Nicniocaill og Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). Opplevelsen med en ny stressor fremmer faktisk en rask, massiv og forbigående økning i NE-frigjøring i mpFC, som paralleller med forbedringen av mesoaccumbens DA-utgivelse (Pascucci et al., 2007). En selektiv uttømming av prefrontale kortikale NE forhindrer både den kortikale NE-responsen og økningen i akkumulert DA, og etterlater stressindusert forbedring av prefrontale kortikale DA-frigjøring så vel som basale CA-nivåer ikke påvirket (Pascucci et al., 2007). Dessuten hemmer applikasjoner av den alpha-1 AR-selektive antagonisten benoxathian i mpFC stress-indusert DA-frigjøring i NAc-doseavhengig (Nicniocaill og Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) bekreftet også at stressindusert forbedret NAc DA-frigjøring er begrenset av aktivering av mpFC DA. Enten uttømming av DA (Deutch et al., 1990; Doherty og Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) eller blokade av D1-reseptorer ved infusjon av en selektiv antagonist i mpFC (Doherty og Gratton, 1996) forbedrer stressindusert frigjøring av DA i NAc. Det er kjent at DA i mpFC utøver en hemmende innflytelse på DA-frigjøring i NAc og uttømming av mesokortikal DA letter stressindusert aktivering av mesoaccumbens DA-frigjøring (Deutch et al., 1990; Doherty og Gratton, 1996; King et al., 1997). Imidlertid demonstrerte resultatene at mpFC bestemmer mesoaccumbens DA-reaksjon under motstridende påvirkninger fra NE og DA under nye stressende opplevelser. Våre data kan forklare hvorfor stress kan være involvert i forskjellige patologiske forhold. Faktisk kan den balanserte handlingen fra de to CA-ene i mpFC kreves for sunn mestring, mens ubalansert handling kan fremme hyper- eller hypo-respons av mesoaccumbens DA, noe som kan føre til forskjellige og til og med motsatte atferdsforstyrrelser.

Den motsatte påvirkningen som mpFC NE og DA utøver på DA-overføring i NAc under stressende opplevelser, peker på mulig motsatt modulering av frontal kortikal glutamat (GLU) av de to CA-ene. Siden blokade av mpFC alfa-1 AR-er eller D1-reseptorer har motsatte effekter på stressindusert GLU-økning (Lupinsky et al., 2010 ), er det sannsynlig at frontal kortikal NE og DA utøver motsatte effekter på mpFC-utgang, muligens gjennom glutamaterg stimulering av GABA-internevroner i mpFC (Del Arco og Mora, 1999 ; Homayoun og Moghaddam, 2007 ).

Innblanding av alpha1-AR i den prefrontale NE-kontrollen av DA-frigjøring i NAc under stress er i samsvar med bevis på at en vedvarende økning av prefrontale kortikale NE (som den indusert av stress) er i stand til å aktivere disse subtypene med lav affinitetsreseptorer, mens mild økning er i stand til å aktivere alfa2- eller beta1-AR med høy affinitet (Ramos og Arnsten, 2007). Imidlertid er hovedrollen til alpha1-AR i mesoaccumbens DA-aktivering ved stress eller med amfetamin (Darracq et al., 1998; Ventura et al., 2003; Nicniocaill og Gratton, 2007), og den avgjørende rollen til prefrontal NE i attribusjon av motivasjonsevne til stimuli relatert til amfetamin, som vist ved CPP-studie i musen (Ventura et al., 2003), peker på en hovedrolle for disse reseptorene i motivert oppførsel og mestring. mpFC og NAc mottar DA-afferenter fra forskjellige populasjoner av VTA DA-celler, og disse styres av forskjellige kretsløp (Joel og Weiner, 1997; Carr og sekk, 2000; Lewis og O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA mottar også afferenter fra den sentrale kjernen i amygdala (CeA); hemming av CeA, og følgelig dets hemmende tilførsel til VTA, fører til en økning av NAc DA (Ahn og Phillips, 2003; Phillips et al., 2003a), noe som antyder at dette innspillet er en del av en dobbel hemmingsmekanisme (Fudge og Haber, 2000; Ahn og Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge og Emiliano, 2003). NE-afferenter i mpFC stammer fra den relativt lille gruppen av celler fra LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino og van Bockstaele, 2001; Berridge og Waterhouse, 2003). LC mottar sterke konvergente projeksjoner fra orbito-frontal og cingulerende cortex, som har blitt foreslått for å drive overganger mellom fasiske og toniske modus i NE-nevroner for å passe de atferdsmessige / kognitive tilstander med miljøforhold (Aston-Jones og Cohen, 2005). LC-aktivitet er også modulert av CeA (Curtis et al., 2002) gjennom innervering av det pericoerulearære området (Berridge og Waterhouse, 2003) og gjennom det eksiterende kortikotropinfrigjørende hormonet (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al., 2003; Jedema og nåde, 2004). NE har forskjellige effekter på målkortikale områder avhengig av konsentrasjon og distribusjon av alpha1 og alpha2 reseptorer (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Faktisk påvirker forskjellige nivåer av frigjøring av tonisk nevromodulator reseptorer som er differensialt lokalisert mellom kortikale lag, slik at en nevromodulator forskjellig kan påvirke målsubregionene avhengig av reseptorene den aktiverer.

Bevisene som er vurdert til nå indikerer at et prefrontalt CA-system kontrollerer DA-frigjøring i NAc, et subkortikalt område som er kjent for å være involvert i all motivert oppførsel, uavhengig av valensen til stimuli eller opplevelser. Dermed er en lignende prefrontal-akkumulerende regulering vist for belønning (amfetamin) eller aversiv (stress) stimuli. Ytterligere studier ga betydelig støtte til dette synet gjennom eksperimentelle bevis på at prefrontale kortikale NE er avgjørende for effektene av andre avhengighetsskapende medisiner, av smakfull mat og aversive farmakologiske eller fysiske stimuli. Videre demonstrerte de at prefrontal NE gjennom sin handling på NAc DA er viktig for å tilskrive motivasjonsevne under spesifikke forhold, slik det vil bli vist i neste avsnitt.

Prefrontal NE-akkumulert DA i motiverende salienceattribusjon til både appetittvekkende og aversjonsrelaterte stimuli

Andre avhengighetsskapende stoffer, i tillegg til amfetamin, øker DA-frigjøring i NAc gjennom prefrontal NE, som vist ved eksperimenter basert på intracerebral mikrodialyse hos mus og selektiv NE-uttømming i mpFC. Selektiv NE-uttømming ble utført av nevrotoksinet 6-hydroksydopamin og forbehandling med den selektive DA-transporterblokkeren GBR-12909 som produserte omtrent 90 % NE-afferente ødeleggelse, uten signifikante effekter på DA. For å unngå betydelige endringer i reseptorregulering ble nevrokjemisk og atferdstesting utført innen en uke etter operasjonen. Morfin (Ventura et al., 2005 ), kokain (Ventura et al., 2007 ) og etanol (Ventura et al., 2006 , under utarbeidelse) har vist seg å indusere doseavhengig økning av NE i mpFC og en parallell økning av DA i NAc. Selektiv prefrontal NE-uttømming opphevet økningen i utstrømning av både prefrontal NE og DA i NAc, og bekreftet dermed den avgjørende rollen til NE i mpFC i akkumbal DA-aktivering indusert av forskjellige klasser av misbruksstoffer. Det er verdt å merke seg at alle de vurderte stoffene økte DA-utstrømningen i mpFC, som ikke ble påvirket av NE-uttømming. Imidlertid kan man anta at, basert på den kjente hemmende rollen til prefrontal DA på DA-frigjøring i NAc observert hos dyr som mottar rusmidler (f.eks. amfetamin) eller stress, skyldtes den manglende DA-økningen i NAc hos NE mpFC-uttømte personer som mottok rusmidler den utbredte hemmende virkningen av prefrontal DA i fravær av NE. Et slikt syn ville bekrefte den avgjørende "fremmende" rollen til prefrontal NE på akkumbal DA, men peker imidlertid på en komplementær rolle til DA i mpFC som ville utøve en hemmende rolle som fører til "utflating" av akkumbal DA når kortikal NE er utarmet. Denne muligheten ble utelukket av komplementære eksperimenter som viste at samtidig reduksjon av NE og DA i mpFC ikke endrer den svekkede akkumulerte DA-frigjøringen hos mus som får AMPH sammenlignet med dyr som har blitt utsatt for selektiv NE-reduksjon. En mengde bevis tyder på at DA i prefrontal cortex frigjøres sammen med NE fra noradrenerge terminaler (Devoto et al., 2001 , 2002 ). Videre har det blitt rapportert at DA i dette hjerneområdet normalt elimineres av NE-transportør (Tanda et al., 1997 ; Moron et al., 2002 ). Ulike datasett innhentet fra både mus og rotter viste mangel på effekter av NE-reduksjonen på basal ekstracellulær DA, noe som tyder på at den sannsynlige reduksjonen av DA frigjort fra ødelagte noradrenerge terminaler kompenseres av økt tilgjengelighet av DA på grunn av redusert opptak fra disse terminalene (Ventura et al., 2005 ; Pascucci et al., 2007 ). NE-utarmede mus viste imidlertid en økning i morfinindusert DA-frigjøring, tilsvarende den som ble vist hos simulerte dyr, noe som tyder på at prefrontale noradrenerge og dopaminerge projeksjoner er funksjonelt frakoblet. I samsvar med denne observasjonen påvirket ikke selektiv prefrontal NE-uttømming hos rotter stressindusert DA-frigjøring, og selektiv DA-uttømming påvirket ikke stressindusert NE-frigjøring. Samlet sett indikerer disse dataene at NE- og DA-frigjøring i mpFC er uavhengige under både forsterkende (morfininjeksjon) og aversive (stressende situasjoner) forhold.

Dette bevis tyder på at NE er et vanlig regulerende element som reagerer på forskjellige klasser av stimuli for å indusere DA-aktivering i NAc, uavhengig av de spesifikke farmakologiske eller fysiologiske egenskapene til stimuli. Mulige nettverkselementer er blitt nevnt før og vil bli vurdert nærmere. Her er det verdt å påpeke at ulik klasse av hyggelige stimuli så vel som aversive opplevelser slik stress sannsynligvis vil aktivere et vanlig prefrontalt kortikalt-subkortisk nettverk.

Rollen til mesoccumbens DA-system i motivasjon er veletablert. Hvorvidt også et system som involverer prefrontal NE og akkumbal DA spiller en rolle, trenger imidlertid eksperimentell støtte. For å studere insentivlæring og insentivmotivasjon, utnyttes stedsbetinging ofte hos rotter og mus, men hos sistnevnte art er det utbredt siden operante prosedyrer som hovedsakelig brukes til å studere selvadministrasjon av legemidler hos rotter, presenterer en rekke vanskeligheter hos mus. Uansett tillater denne metoden attribuering av motivasjonsmessig fremtredende betydning til stimuli relatert til enten behagelige (appetittfylte) eller aversive stimuli (US). I det første tilfellet fører sammenkoblinger mellom stimuli og miljø (CS) til stedspreferanse (CPP), mens det i det andre forårsaker stedsaversjon (CPA). Prosessen med attribuering av motivasjonsmessig fremtredende betydning måles ved preferansen (eller aversjonen) som vises når et individ må velge mellom miljøet som tidligere var paret med US og et nøytralt miljø (Tzschentke, 1998 ; Mueller og Stewart, 2000 ). Denne metoden er også nyttig for å vurdere tilbakefall til tidligere preferanse (eller aversjon) etter utryddelse, og er en foretrukket metode i modellering av avhengighet (Lu et al., 2003 ; Shaham et al., 2003 ). Faktisk har en tidligere nevnt studie vist at selektiv prefrontal kortikal NE-uttømming, i tillegg til å svekke amfetaminindusert DA-utstrømning, øker i NAc, og svekker CPP indusert av stimulanten. Disse effektene skyldtes ikke motoriske underskudd eller læringsforstyrrelser, siden utarmede dyr ikke var forskjellige fra simulerte kontroller i motorisk atferd, og, viktigst av alt, var i stand til assosiativ læring som vist ved unngåelsestest (Ventura et al., 2003 ).

Disse resultatene indikerer dessuten at intakt prefrontalt kortikalt NE er nødvendig for CPP indusert av morfin, kokain eller etanol, så vel som for gjeninnføring (tilbakefall) av slukket morfinindusert CPP, og for etanolinntak i en valgtest. Dermed demonstrerer de at prefrontal NE er avgjørende for DA-frigjøring i NAc-indusert av vanedannende medisiner og for attribusjon av motivasjonssalience til medikamentrelaterte stimuli.

Resultatene angående aversive opplevelser viser imidlertid at den noradrenerge kontrollen av acumbal DA-aktivering også er tydelig for stress, noe som tyder på et felles nettverk involvert i prosessering av både hyggelige (givende) og aversive stimuli. For å vurdere denne hypotesen planla vi to eksperimenter. I det første observerte vi at en farmakologisk aversiv stimulus som litiumklorid administrert systemisk hos mus induserte en klar økning av NE i mpFC og DA i accumbens, som ble opphevet ved selektiv prefrontal NE-uttømming. Dessuten induserte litium en CPA som ble opphevet ved prefrontal NE-uttømming, noe som bekrefter at prefrontal NE er avgjørende for å tilskrive motivasjonsmessig vekt på stimuli relatert til aversiv opplevelse (Ventura et al., 2007 ).

Neste trinn ble foreslått av foreløpige resultater oppnådd da vi bestemte oss for å vurdere rollen til det prefrontale-akkumbale CA-systemet i attribusjonen av motivasjonsmessig betydning til naturlige ikke-farmakologiske stimuli. Tidligere data i litteraturen tillot hypotesen om at appetitive eller aversive stimuli produserer en gradert aktivering av prefrontal noradrenerg overføring. Derfor, jo mer fremtredende en stimulus er, desto sterkere vil prefrontal NE-frigjøring være (Feenstra et al., 2000 ; Ventura et al., 2008 for gjennomgang). Hvis dette var tilfelle, kan prefrontal NE-frigjøring betraktes som en indeks for stimulisaliens. For ytterligere å støtte at det prefrontale NE-akkumbale DA-systemet er avgjørende for attribusjon av motivasjonsmessig betydning, også for aversive stimuli, brukte vi som en aversiv ikke-farmakologisk opplevelse en stressfaktor (intermitterende lys) som kunne graderes for å gi parallelle effekter til de av hyggelige (givende) stimuli som velsmakende mat som tidligere beskrevet. I fortester med stedsbetinging, der de to stressfaktorene ble sammenlignet, observerte vi at de skilte seg i de betingede aversive effektene, der de pulserende, intermitterende lysene var mer aversive enn de intermitterende, ikke-pulserende lysene. Dette resultatet var parallelt med effektene av de to aversive forholdene på prefrontal kortikal NE-frigjøring. Begge lysforholdene økte prefrontal NE-frigjøring, men pulserende belysning produserte en mer uttalt økning enn ikke-pulserende belysning. Dessuten var noradrenerg respons i mpFC parallelt med en gradert økning av DA i NAc (Ventura et al., under forberedelse).

Deretter vurderte vi om appetittvekkende ikke-farmakologiske stimuli, brukt som US in place-betinging, krevde intakt prefrontal NE-akkumbal DA-funksjon for attribusjon av motivasjonsmessig saliens. Vi har observert at mus foretrakk hvit sjokolade (WCh) fremfor melkesjokolade (MCh) i en frittvalgstest, en preferanse som ble bekreftet i et CPP-paradigme der mus valgte miljøet parret med WCh i sammenligning med det parret med MCh-sjokolade. Intracerebral mikrodialyse viste konsekvent at eksponering for WCh-inntak produserer en høyere NE-frigjøring i mpFC enn MCh (Ventura et al., 2008 , under forberedelse) ledsaget av en mer vedvarende DA-utstrømning i NAc. Disse resultatene viser at prefrontal NE og akkumbal DA reagerer på forskjellige fremtredende stimuli, enten behagelige eller aversive, på en gradert måte.

Teorien om insentivmotivasjon har pekt på den store rollen organismens motivasjonsstatus (sulten, tørst, sliten, våken osv.) spiller når den konfronteres med en stimulus eller opplevelse. Stress har fått mye oppmerksomhet i motivasjonsrelaterte studier, spesielt de som angår avhengighetsmodeller, for nevrotilpasning det kan produsere i hjernesystemene som er involvert i responsen på medikamentpriming, insentivlæringsprosesser og tilbakefall. Vi lurte på om føreksponering for stressende opplevelser kunne påvirke den "oppfattede" fremtredende betydningen av stimulusen og responsen til det prefrontale-akkumbale CA-systemet, og om slike endringer kunne påvirke attribusjonen av motivasjonsfremtredende betydning under våre eksperimentelle forhold. Vi brukte et matrestriksjonsregime for kronisk stress som også viste seg å endre den atferdsmessige responsen på amfetamin og påvirke attribusjonen av motivasjonsfremtredende betydning hos mus (Cabib et al., 2000 ; Guarnieri et al., 2011 ). Matrestriksjon (FR) førte til høyere NE-frigjøring i mpFC og høyere DA-frigjøring i NAc sammenlignet med kontrollmus. Denne økningen var lik den som ble vist hos frittforede (ikke-FR) mus eksponert for WCh, noe som viser at organismens tilstand, som forventet, påvirket responsen på appetittvekkende stimuli. Denne effekten kan åpenbart tilskrives matmangel som ville gjort den mer spiselig. Våre data indikerer imidlertid at FR-regimet er en miljøtilstand som påvirker den oppfattede fremtredende oppmerksomheten, uavhengig av matrelaterte mekanismer. Vi observerte faktisk at FR gjorde effektene indusert av den mindre fremtredende stressfaktoren (intermitterende lys) lik effektene produsert hos ikke-FR-mus av den mer fremtredende stressfaktoren (pulserende intermitterende lys). Dette betyr at FR er i stand til å øke fremtredende oppmerksomhet til både behagelige (givende; mat) og aversive (stressende lys) stimuli, uavhengig av sultrelaterte mekanismer. Merk at i ytterligere eksperimenter viste Sham- og NE-uttømte mus utsatt for en annen kronisk stressende opplevelse uten mat (sosial isolasjon) lignende effekter som hos FR-dyr, noe som indikerer at effekten av prefrontal NE-uttømming på MCh-indusert CPP ikke kan tilskrives den homeostatiske responsen på kostholdsrestriksjoner (Ventura et al., 2008 ). Matrestriksjon kan også betraktes som å føre til en generalisert driveffekt (Niv et al., 2006 ; Phillips et al., 2007 ) som ville "aktivere" motivasjon. Denne mekanismen ser ut til å avhenge av deprivasjonstilstander. Våre resultater indikerer imidlertid at en generalisert driveffekt produsert av matrestriksjonsregime før eksponering for spesifikke stimuli ikke bare påvirker appetittvekkende fordøyelsesstimuli, men også aversive stimuli. Faktisk er aversive effekter av intermitterende lys sterkere hos matrestriksjonerte enn hos frittforede mus. Dermed bør en generalisert driveffekt involvere vanlige nevrale mekanismer som regulerer både appetittvekkende og aversive opplevelser.

Samlet sett viser disse resultatene at den prefrontale-akkumbale CA-responsen er en indeks for den emosjonelle/motivasjonsmessige effekten av ulikt fremtredende stimuli, avhengig av stimuliens egenskaper eller organismens tilstand. Den graderte responsen til prefrontal NE var i samsvar med tidligere resultater og foreslo at vi skulle fastslå rollen til det prefrontale-akkumbale CA-systemet i attribusjonen av motivasjonsfremtredende betydning relatert til ulikt fremtredende stimuli. Ved å bruke de eksperimentelle paradigmene fra andre studier om de samme emnene, vurderte vi effektene av selektiv prefrontal NE-uttømming på CA-responsen og på attribusjonen av motivasjonsfremtredende betydning målt ved stedsbetinging. Overraskende nok observerte vi at NE-uttømming opphevet økningen av prefrontal kortikal NE-frigjøring og av akkumbal DA, i samsvar med tidligere eksperimenter. Det forhindret imidlertid stedspreferanse (CPP) hos dyr eksponert for WCh og hos matbegrensede (FR) dyr eksponert for melkesjokolade (MCh; begge tilstander med høy fremtredende betydning), men ikke hos ikke-FR (frittfôrede) dyr eksponert for MCh (lav fremtredende betydning). Dessuten forhindret det stedsaversjon (CPA) hos dyr eksponert for periodisk pulserende lys (IPL) og hos FR-dyr eksponert for periodisk lys (IL; høy saliens), men ikke hos ikke-FR-dyr eksponert for IL (lav saliens; figur 1–1 ).

Disse resultatene viser at pFC NE-uttømming påvirker attribusjonen av motivasjonsmessig saliens bare når saliensen til UCS er høy nok til å indusere vedvarende CA-aktivering, noe som indikerer at det prefrontale-akkumbale CA-systemet er involvert i å behandle attribusjon av motivasjonsmessig saliens selektivt når intens motivasjonsmessig saliens behandles. Saliens refererer til stimulis evne til å være opphissende (Horvitz, 2000 ). Saliente stimuli forårsaker omfordeling av tilgjengelige kognitive ressurser for å produsere en oppmerksomhets- eller atferdsendring (Zink et al., 2006 ). Jo mer fremtredende stimulusen er, desto mer sannsynlig er det at den vil føre til en oppmerksomhets- eller atferdsendring. Nyere rapporter på mennesker har vist at striatum har en viktig rolle i å be om omfordeling av ressurser til fremtredende stimuli (Zink et al., 2003 , 2006 ). Imidlertid har prefrontal cortex, på grunn av sine "overvåkings"-funksjoner, en udiskutabel sentral rolle i oppmerksomhets- og motivasjonsprosessering av fremtredende stimuli.

Videre indikerer data at ventral striatum (eller NAc) og prefrontal cortex utgjør et vanlig underlag for behandling av både givende og aversiv stimuli (Berridge og Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensinger og Schacter, 2006; Borsook et al., 2007), og nevroavbildningsstudier på mennesker antyder at forskjellige områder av prefrontal cortex (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore et al., 2003; Wang et al., 2004) og av striatum (Jensen et al., 2003; Zink et al., 2006; Borsook et al., 2007) aktiveres av naturlige positive eller negative fremtredende stimuli. Igjen har vi tidligere vist at intakt NE-prefrontale overføringer er nødvendig for motivasjonsevne tilskudd til både naturlige (i matbegrensede dyr) og farmakologiske belønningsrelaterte stimuli, så vel som for farmakologisk aversjonsrelaterte stimuli gjennom modulering av DA i NAc (Ventura et al. , 2007). Derfor er det sannsynlig at virkningene av prefrontalt NE-uttømming på CPP og CPA hos dyr utsatt for sterkt fremtredende stimuli avhenger av den nedsatte responsen fra prefrontalt-akkumulert CA-system, hvis aktivering ved ubetinget belønning og aversiv høyst tydelig stimuli er et underlag for motiverende salience. Imidlertid vil andre hjerneområder og nevrotransmittere sannsynligvis være engasjert. Siden amygdala er involvert i pavlovsk kondisjonering av emosjonelle responser og spiller en spesifikk rolle i å modulere minne for å vekke opplevelser (Balleine, 2005; Balleine og Killcross, 2006; McGaugh, 2006), og gitt de komplekse anatomiske og funksjonelle forbindelsene mellom dette hjerneområdet og prefrontale cortex (Cardinal et al., 2002; Holland og Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) en rolle som et prefrontalt cortex-amygdala-system i virkningene av sterkt fremtredende stimuli må rapporteres her (Belova et al., 2007).

Konklusjoner

Attribusjon av motivasjonsmessig saliens er relatert til saliensen til en UCS (Dallman et al., 2003 ; Pecina et al., 2006 ). Dermed, jo mer fremtredende en UCS er, desto mer sannsynlig er det at en nøytral (skal-betinges) stimulus vil bli assosiert med den gjennom attribusjon av motivasjonsmessig saliens. Tidligere erfaring er en viktig determinant for den motivasjonsmessige effekten av en gitt stimulus (Borsook et al., 2007 ), og emosjonell opphisselse indusert av motivasjonsstimuli øker oppmerksomheten som gis til stimuli som påvirker både den initiale perseptuelle kodingen og konsolideringsprosessen (Anderson et al., 2006 ; McGaugh, 2006 ). Vi ga bevis for at prefrontal-akkumbal CA-overføring er nødvendig for attribusjon av motivasjonsmessig saliens til både belønnings- og aversjonsrelaterte stimuli bare under de forholdene som er i stand til å indusere sterkere økninger av CA-utstrømning som respons på svært fremtredende ubetingede naturlige stimuli, uavhengig av valens.

Selektiv prefrontal NE-uttømming avskaffet dermed stedsbetingingen indusert av svært fremtredende stimuli (dvs. WCh og IPL) hos kontrolldyr og av mildt fremtredende stimuli (dvs. MCh og IL) i stressede grupper, men hadde ingen signifikante effekter hos kontrolldyr utsatt for milde fremtredende stimuli. Disse resultatene viser at prefrontal-akkumbal CA-overføring er nødvendig for tilegnelse av betingede egenskaper til stimuli parret med svært fremtredende naturlige givende eller aversive hendelser i en stedsbetingingsprosedyre. Mange forskjellige faktorer har en viktig regulerende rolle i motivert atferd, inkludert organismens interne variabler (dvs. motivasjonstilstand, stressrespons) og stimulusegenskaper (dvs. fremtredende eller intensitet), som begge påvirker attribusjonsprosesser for motivasjonsfremtredende stimuli (Berridge og Robinson, 1998 ; Richard og Berridge, 2011 ). Det har nylig blitt foreslått at appetitive og aversive hjernesystemer fungerer på en «kongruent måte for prosesser som er følsomme for affektiv intensitet (saliens), men ikke valens» (Belova et al., 2007 ), noe som tyder på at et felles nevralt system kan være involvert i prosessering av stimulisaliens, uavhengig av valens. Dessuten har det blitt foreslått at det å vekke hyggelige eller aversive stimuli som fremkaller valensspesifikke responser, forbedrer oppmerksomhet og hukommelsesdannelse gjennom en felles, valensufølsom bane (Belova et al., 2007 ), og prefrontal cortex har vært involvert i prosessering av både givende og aversive stimuli (Rolls, 2000 ; O'Doherty et al., 2001 ; Killgore et al., 2003 ; Ventura et al., 2007 ).

Dopaminerg overføring innen NAc anses å mediere den hedoniske effekten av belønning eller noen aspekter ved belønningslæring (Everitt og Robbins, 2005 for gjennomgang). Våre resultater, i samsvar med et annet syn (Berridge og Robinson, 1998 ), viser at DA-overføring i NAc spiller en rolle i både positivt og aversivt motivert atferd; viktigst av alt viser de imidlertid at denne motivasjonsprosessen styres av prefrontal kortikal NE.

Noradrenalin i mpFC kan aktivere mesoaccumbens DA-frigjøring gjennom eksitatorisk prefrontal kortikal projeksjon til VTA DA-celler (Sesack og Pickel, 1992 ; Shi et al., 2000 ) og/eller gjennom kortikoaccumbale glutamaterge projeksjoner (Darracq et al., 2001 ). Dessuten kan man tenke seg en rolle for mpFC-projeksjoner til LC i å utøve en eksitatorisk innflytelse fordi denne kjernen har vist seg å aktivere VTA DA-nevroner (Grenhoff et al., 1993 ; Jodo et al., 1998 ; Liprando et al., 2004 ), noe som kan føre til økt DA-frigjøring i NAc. Men siden amygdala er involvert i pavlovsk betinging av emosjonelle responser og spiller en spesifikk rolle i å modulere hukommelse for opphissende opplevelser (Balleine og Killcross, 2006 ; McGaugh, 2006 ), og gitt de komplekse anatomiske og funksjonelle forbindelsene mellom dette hjerneområdet og den prefrontale cortex (Cardinal et al., 2002 ; Roozendaal et al., 2004 ), må en rolle til det prefrontale cortex-amygdala-systemet i effektene av de svært fremtredende stimuliene som rapporteres her, vurderes (Belova et al., 2007 ; Mahler og Berridge, 2011 ).

Merk at NAc og dopaminerg overføring anses å spille en viktig rolle i motivasjonsprosesser i tillegg til rollen DA spiller i andre aspekter av insentivmotivasjon og instrumentell læring (Salamone et al., 2005 ). Basert på synspunktet om at det er tvilsomt at accumbens DA bare utfører én funksjon, støtter betydelige bevis hypotesen om at DA er involvert i innsats eller innsatsrelatert beslutningstaking (Salamone et al., 2007 ; Bardgett et al., 2009 ), noe som ikke er uforenlig med involveringen av dette systemet i instrumentell læring, insentivmotivasjon eller pavlovsk-instrumentell overføring. Dyre- og menneskestudier ser ut til å konvergere ved at kliniske funn, sammen med dyrestudier fokusert på innsatsrelaterte funksjoner til accumbens DA, er i samsvar med hypotesen om at DA-systemer er involvert i atferdsaktivering, noe som peker på en slående likhet mellom hjernesystemene som er involvert i innsatsrelaterte prosesser hos dyr og de som er involvert i energidysfunksjoner hos mennesker (Salamone et al., 2007 ). I følge dette synspunktet skal NAc-funksjon, sammen med prefrontal cortex og amygdala, betraktes som en komponent i hjernekretsene som regulerer anstrengelsesrelaterte funksjoner. I denne rammen kan det prefrontale/akkumbale CA-systemet vi har sett for oss tenkes å være en del av et komplekst nettverk som involverer kortikale og subkortikale hjerneområder involvert i regulering av anstrengelsesrelaterte funksjoner som kontrollerer motivasjonsutfall, og muligens kobler saliensintensitet til anstrengelsesintensitet. Etter vårt syn er virkningen av saliente stimuli avgjørende i prosessene som fører til attribusjon av motivasjonssaliens, på grunn av den oppfattede saliensen. Det betyr at virkningen av stimuli produserer en emosjonell respons som justerer assosiasjonsprosessene som fører til motivasjonsutfall, og dermed peker på den grunnleggende rollen til emosjonell saliens når individet blir eksponert for UCS. Det prefrontale/akkumbale systemet vi foreslår for å kontrollere motivasjonssaliensprosesser avhengig av saliensintensitet, bør anses som inkludert i komplekse nettverk som regulerer opplevd følelse (Phillips et al., 2003b ). I følge vurderingsteorier (Arnold, 1960 ; Lazarus, 1991 ) har det blitt foreslått at emosjonell persepsjon stammer fra tre prosesser: identifisering av den emosjonelle betydningen av en stimulus, produksjonen av en affektiv tilstand som respons på stimulusen, og reguleringen av den affektive tilstanden. Som vist i litteratur om mennesker og dyr (Phillips et al., 2003b for gjennomgang), er disse prosessene avhengige av forskjellige emosjonelle hjernesystemer som involverer hjerneområder, inkludert mesencefalisk, kortikal og subkortikal, som amygdala, insula, ventral striatum, ventral og dorsal anterior cingulate gyrus, septo-hippocampus-systemet, prefrontal cortex, alle karakterisert av gjensidige funksjonelle forhold (Salzman og Fusi, 2010 ). Septo-hippocampus-systemet har blitt ansett som en generell sammenligningsenhet, med en sentral rolle i å bestemme omfanget av konflikt mellom ulike målrettede atferder (Gray og McNaughton, 2000 ). Amygdala har en velkjent rolle i følelser og i hukommelseskonsolideringsprosesser avhengig av emosjonell opphisselse. Nylig har man sett for seg en rolle for dette området i beslutningstaking. Amygdala kan faktisk fremkalle betingede responser som er i stand til å utøve en dominerende effekt på valg, og oppfattede emosjonelle verdier i pavlovsk betinging utnyttes av instrumentelle (vanebaserte og målstyrte) læringsmekanismer gjennom tilkobling til andre hjerneområder som striatum og prefrontal cortex (Seymour og Dolan, 2008 ).

Det er verdt å merke seg at «verdier» påvirkes av virkningen av stresshormoner, som glukokortikoider, på amygdala, og disse effektene kontrollerer hukommelseskonsolidering, noe som peker på en sammenheng mellom emosjonell fremtredende karakter og styrken til minner (Roozendaal, 2000 ; Setlow et al., 2000 ; McGaugh, 2005 ). Dessuten har glukokortikoider vist seg å være et biologisk substrat for belønning (Piazza og Le Moal, 1997 ), og betydelige bevis viser at de spiller en rolle i moduleringen av både appetitive og aversive emosjonelle minner, noe som indikerer at modulering av appetitiv og aversiv diskret-signaler-læring kan være underlagt en felles mekanisme (Zorawski og Killcross, 2002 ).

Vi har gitt bevis for at det prefrontale-akkumbale CA-systemet er involvert i å selektivt behandle attribusjon av motivasjonssalient når intens motivasjonssalient behandles, noe som peker mot et angivelig annet nevralt system involvert i attribusjonen av motivasjonssalient relatert til mildt fremtredende stimuli. Resultatene våre er i samsvar med de som viste at DA-overføring ikke alltid er involvert i motivasjon (Nader et al., 1997 , for gjennomgang). I motsetning til DA-hypotesen, som er basert på en enkeltsystemmodell for belønning, ble en ikke-berøvet/berøvet modell foreslått på slutten av nittitallet som hevder at to separate nevrobiologiske belønningssystemer kan være dobbelt dissosierte, som hver gir et betydelig bidrag til motivert atferd avhengig av deprivasjonstilstand. Merk at modellen støttes av eksperimenter der medikamentnaive dyr anses som liknende matmette (dvs. ikke-berøvede), forskjellig fra medikamentavhengige dyr med abstinenser eller matbegrensede dyr som anses som berøvede (Nader et al., 1997 ; Laviolette et al., 2004 ). Modellen har to viktige implikasjoner. For det første ser forholdet mellom de to systemene ut til å være gjensidig utelukkende. En deprivasjonstilstand hemmer det ikke-depriverte systemet [som involverer peduncolo-pontine nucleus (TPP)]. Dermed er den differensielle aktiveringen av de to systemene spesifikt basert på om dyr for eksempel er i en tilbaketrekningstilstand eller ikke (Nader et al., 1997 ). Den andre implikasjonen er at en deprivasjonstilstand engasjerer et andre nevrobiologisk distinkt motivasjonssystem, hvorav en komponent er DA.

Det åpenbare spørsmålet som oppstår fra denne modellen er om all motivert atferd kan anses å ha en ikke-berøvet og en berøvet komponent. Som det ble stilt spørsmål ved av forkjemperne (Nader et al., 1997 , for gjennomgang): «Fungerer noen stimuli bare gjennom ett av de to systemene?» Selv om denne diskusjonen er utenfor målet med vårt nåværende arbeid, kan vi ikke unngå å merke oss parallellismen mellom våre funn om det prefrontale-akkumbale CA-systemet og det ikke-berøvede/berøvede systemet, ved at vårt system er avgjørende for å tilskrive motivasjonsmessig saliens når stimuliens saliens er høy og preget av høy emosjonell innvirkning (enten positiv eller negativ). I dette tilfellet er et annet system involvert i prosessering av lav saliens hemmet eller «offline», og dette systemet som er online når lav saliens behandles (og det vi ikke så for oss ennå), er parallelt med det ikke-berøvede systemet, preget av lav emosjonell innvirkning. Resultatene våre tyder også sterkt på at, som antydet for ikke-berøvet/berøvet-modellen, er systemet som behandler høy saliens (prefrontalt-akkumbalt CA-system) og det antatte systemet som er involvert i lav saliens, gjensidig utelukkende. Når det gjelder den nevrale dynamikken involvert i den selektive og eksklusive engasjementet av disse systemene, kan vi foreløpig anta at den graderte økningen av NE-utstrømning i mpFC avhengig av lav eller høy saliens av stimuli, kan involvere forskjellige AR-subtyper, som igjen, avhengig av et gitt terskelnivå av frigjort NE, vil engasjere forskjellige kretser, og i tilfelle høy saliens, inkludert DA i NAc. Dette er målet med pågående eksperimenter som muligens vil belyse dette kritiske spørsmålet.

Erkjennelsene

Referanser